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NLRP3 controls Trypanosoma cruzi infection through a caspase-1-dependent IL-1R-independent no production

Processo: 13/18615-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de outubro de 2013 - 31 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Karina Ramalho Bortoluci
Beneficiário:Karina Ramalho Bortoluci
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Imunidade inata  Caspase 1  Trypanosoma cruzi  Óxido nítrico  Publicações de divulgação científica  Artigo científico 

Resumo

Trypanosoma cruzi (T. cruzi) é um protozoário intracelular e o agente etiológico da doença de Chagas, uma doença infecciosa, crônica, que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Embora o papel de TLR e Nod1 no controle da infecção por T. cruzi estejam bem estabelecidos, o envolvimento de inflamassomas continua por ser elucidado. Aqui, demonstramos pela primeira vez que a infecção por T. cruzi induz a produção de IL-1b de maneira dependente de NLRP3 e caspase-1. A catepsina B parece ser necessária para a ativação de NLRP3 em resposta a infecção por T. cruzi, uma vez que a inibição farmacológica da catepsina B inibe a secreção de IL-1b. Camundongos NLRP3-/- e caspase1-/- apresentaram um elevado número de T. cruzi no sangue, com pico de parasitemia comparável à parasitemia dos animais MyD88-/- e iNOS-/- (modelos de susceptibilidade ao T. cruzi), indicando o envolvimento de NLRP3 no controle da fase aguda da infecção por T. cruzi. As citocinas inflamatórias IL-6 e IFN-g foram encontrados em células de baço de camundongos NLRP3-/- e caspase1-/- infectados com T. cruzi. No entanto, estes animais apresentaram uma intensa deficiência em produzir óxido nítrico (NO) e seus macrófagos foram incapazes de controlar a replicação de T. cruzi intracelular. Curiosamente, a neutralização de IL-1b e IL-18, e a deficiência genética de IL-1R demonstraram que estas citocinas têm um efeito minoritário na produção de NO e na capacidade dos macrófagos para controlar a infecção por T. cruzi. Em contraste, a inibição da caspase-1 pela adição de z-YVAD-fmk aboliu a produção de NO por macrófagos de animais WT e MyD88-/-, tornando-os tão susceptíveis à infecção por T. cruzi como os macrófagos de NLRP3-/- e caspase-1-/-. Em conjunto, os nossos resultados demonstram o papel do inflamassoma NLRP3 no controle da infecção por T. cruzi e descrevem uma via de produção de NO mediada por NLRP3 que depende de caspase-1 mas não envolve IL-1R, como um novo mecanismo efetor para estes receptores inatos. (AU)