Busca avançada
Ano de início
Entree

Desenho e síntese de inibidores irreversíveis da glicose-6-fosfato desidrogenase baseados em esteróides para mapear o sítio de ligação

Processo: 13/16534-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2013 - 31 de maio de 2016
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Marjorie Christine Paule Bruder
Beneficiário:Marjorie Christine Paule Bruder
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Artur Torres Cordeiro ; Ronaldo Aloise Pilli
Assunto(s):Síntese orgânica  Esteroides  Glucosefosfato desidrogenase  Sítios de ligação  Sítio alostérico  Biologia molecular  Cristalografia de raios X 

Resumo

A Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) é uma importante enzima de regulação metabólica associada com desordens como obesidade, doenças cardiovasculares e câncer. A G6PDH também é essencial à sobrevivência do parasita Trypanosoma, o agente etiológico da doença de Chagas. DHEA (deidroepiandrosterona), um esteroide endógeno, e moléculas relacionadas são conhecidos por inibirem a G6PDH de um modo incompetitivo. Até hoje, não há relatos sobre o isolamento de complexos ligante-enzima, portanto, o sítio alostérico de ligação do esteroide ainda não foi identificado. Neste projeto, pretendemos sintetizar uma série de cerca de 40 análogos de esteroides possuindo uma porção eletrofílica, com a perspectiva de formar-se uma ligação covalente com um dos resíduos de aminoácidos nucleofílicos da G6PDH próximo ao sítio de ligação. O objetivo é conseguir isolar os adutos por técnicas de cristalização, e analisar estas estruturas por cristalografia de raios X e/ou espectrometria de massas para identificar as características estruturais dos ligantes para promover inibição. Tal realização permitiria primeiramente entender qual o mecanismo de interação molecular dos esteroides com a G6PDH, e possibilitaria o desenho e o desenvolvimento de novos inibidores. Também forneceria informações adicionais para o estudo compreensivo de desordens relacionadas à G6PDH. Sendo assim, esta proposta envolve uma aproximação multidisciplinar combinando síntese orgânica, biologia molecular, cristalografia de raio X, bem como espectrometria de massas para mapear o sítio específico do esteroide na G6PDH. (AU)