Quimioterapia para a Doença de Chagas: falhas terapêuticas para benznidazol e busca de candidatos para alternativas de tratamento

• Processo: 13/13333-8
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de novembro de 2013 - 31 de outubro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Bianca Silvana Zingales
• Beneficiário: Bianca Silvana Zingales
• Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Iolanda Midea Cuccovia ; Leoberto Costa Tavares
• Assunto(s): Falha de tratamento Resistência microbiana a medicamentos Benznidazol Doença de Chagas Trypanosoma cruzi Desenvolvimento de fármacos

Resumo

Benznidazol (BZ) é um dos dois únicos fármacos utilizados contra o Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas, que afeta 10 milhões de pessoas na América Latina. No entanto, falhas terapêuticas são frequentemente observadas, atribuídas majoritariamente a diferenças de suscetibilidade ao fármaco entre as cepas naturais do parasita e/ou a uma resistência adquirida. Evidências de nosso grupo indicam que um transportador ABC (TcABCG1) participa no processo de resistência natural a BZ. Outros pesquisadores mostraram que alterações no gene que codifica uma nitroredutase mitocondrial (TcNTR) podem desempenhar um papel central na resistência adquirida. Ambos os estudos foram realizados com poucas cepas do T. cruzi, cuja diversidade genética é amplamente reconhecida. Nesse contexto, um dos objetivos deste projeto é caracterizar a sequência e organização genômica dos genes TcABCG1 e TcNTR em cepas do parasita pertencentes a diferentes linhagens genéticas (DTUs TcI-TcVI) e em isolados obtidos de pacientes antes e após tratamento com BZ (falhas terapêuticas). Essa informação tem implicações para estratégias terapêuticas futuras. O segundo objetivo do projeto é a avaliação de novos candidatos para a quimioterapia da doença de Chagas. Dois laboratórios da Universidade de São Paulo sintetizaram derivados de várias classes químicas, que apresentam atividade contra formas epimastigotas da cepa Y (TcII). Pretendemos avaliar a atividade de 30 ou mais desses compostos contra formas epimastigotas e amastigotas intracelulares de linhagens de T. cruzi prevalentes em humanos (TcI, TcII e TcV), e avaliar a citotoxicidade de compostos promissores para células de mamíferos em cultura. Para a determinação da viabilidade de amastigotas intracelulares, utilizaremos parasitas que expressam o gene da ²-galactosidase de E. coli. A atividade da enzima será monitorada espectrofotometricamente. Compostos promissores deverão ser explorados futuramente. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PETRAVICIUS, PAMELA O.; COSTA-MARTINS, ANDRE G.; SILVA, MARCELO N.; REIS-CUNHA, JOAO L.; BARTHOLOMEU, DANIELLA C.; TEIXEIRA, MARTA M. G.; ZINGALES, BIANCA. Mapping benznidazole resistance in trypanosomatids and exploring evolutionary histories of nitroreductases and ABCG transporter protein sequences. Acta Tropica, v. 200, DEC 2019. (13/13333-8)

FRANCO, JAQUES; FERREIRA, RENATA C.; IENNE, SUSAN; ZINGALES, BIANCA. ABCG-like transporter of Trypanosoma cruzi involved in benznidazole resistance: Gene polymorphisms disclose inter-strain intragenic recombination in hybrid isolates. INFECTION GENETICS AND EVOLUTION, v. 31, p. 198-208, APR 2015. (09/01230-4, 13/13333-8)

PALACE-BERL, FANNY; MESQUITA PASQUALOTO, KERLY FERNANDA; JORGE, SALOMAO DORIA; ZINGALES, BIANCA; ZORZI, RODRIGO ROCHA; SILVA, MARCELO NUNES; FERREIRA, ADILSON KLEBER; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; TAVARES, LEOBERTO COSTA. Designing and exploring active N `-[(5-nitrofuran-2-yl) methylene] substituted hydrazides against three Trypanosoma cruzi strains more prevalent in Chagas disease patients. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 96, p. 330-339, MAY 26 2015. (13/13333-8, 14/06061-4)

PALACE-BERL, FANNY; MESQUITA PASQUALOTO, KERLY FERNANDA; ZINGALES, BIANCA; MORAES, CAROLINA BORSOI; BURY, MARIANA; FRANCO, CAIO HADDAD; DA SILVA NETO, ADELSON LOPES; MURAYAMA, JOAO SUSSUMU; NUNES, SOLANGE LESSA; SILVA, MARCELO NUNES; et al. Investigating the structure-activity relationships of N `-[(5-nitrofuran-2-yl) methylene] substituted hydrazides against Trypanosoma cruzi to design novel active compounds. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 144, p. 29-40, JAN 20 2018. (13/13333-8, 14/06061-4)