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Efeitos metabólicos da doxorrubicina no músculo esquelético e tecido adiposo: possível papel adjuvante do treinamento físico e metformina

Processo: 13/09367-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2013 - 31 de outubro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:José Cesar Rosa Neto
Beneficiário:José Cesar Rosa Neto
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Doxorrubicina  Metformina  Sistema musculoesquelético  Tecido adiposo 

Resumo

A doxorrubicina é um antibiótico da família das antraciclinas, mais utilizado na prática clínica, no tratamento de um grande número de tumores sólidos. Foi observado que pacientes que utilizam esse medicamento possuem maior risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, limitando a eficiência do tratamento. Outro fator preocupante no tratamento com essa droga é a fadiga severa. Trabalhos recentes, vem mostrando que outros tecidos, além do cardíaco também sofrem com a toxicidade da doxorrubicina, dentre eles o tecido adiposo e o músculo esquelético. Dados coletados no nosso laboratório demonstram que a doxorrubicina causa uma hiperglicemia acompanhada de uma grande diminuição da sensibilidade à insulina no músculo esquelético, além de promover uma grande diminuição no conteúdo protéico da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) no músculo esquelético, esta enzima é uma importante mediadora do metabolismo oxidativo e da captação de glicose independente de insulina. Faltam estudos evidenciando os danos metabólicos causados pelo tratamento com a doxorrubicina no músculo esquelético e no tecido adiposo, no entanto, o caos metabólico provocado nesses tecidos pelo tratamento com doxorrubicina afetam a qualidade e expectativa de vida dos pacientes, assim como a própria eficiência do tratamento. O objetivo do presente projeto é investigar o papel do tratamento da doxorrubicina, sobre o metabolismo do músculo esquelético e do tecido adiposo, nas vias de captação de glicose, dependentes e independentes de insulina. Propondo co-terapias adjuvantes para inibir ou atenuar os efeitos deletérios da doxorrubicina sobre a captação de glicose e sensibilidade a insulina, e para isso trataremos os animais com dois estímulos que ativam a AMPK, um farmacológico (metformina) e outro não farmacológico (treinamento físico). Os animais receberão seis doses de doxorubicina intraperitoneal, a cada 72 horas, com uma dose de 2,5 mg/kg do peso corporal. Os animais serão divididos em: grupo controle (sem administração de nenhuma droga e sedentários, grupo doxorrubicina (animais que serão tratados com a doxorrubicina), grupo doxorrubicina mais metformina (droga hipoglicemiante, agonista da AMPK) ou grupo doxorrubicina associado ao treinamento (onde os animais se submeterão a sessões de exercício físico 5X na semana, com intensidade 50% do Vo2 máx, assim que derem início ao tratamento quimioterápico). Avaliaremos o quadro de sensibilidade à insulina sistêmica, captação de glicose em ex vivo (a qual será realizada no músculo esquelético soleus e no tecido adiposo retroperitoneal), além da análise das vias moleculares da insulina e da AMPK. (AU)

Publicações científicas (11)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE LIMA, JR., EDSON A.; DE SOUSA, LUIS G. O.; TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO DE S.; MARSHALL, ANDREA G.; ZANCHI, NELO E.; ROSA NETO, JOSE C. Aerobic exercise, but not metformin, prevents reduction of muscular performance by AMPk activation in mice on doxorubicin chemotherapy. Journal of Cellular Physiology, v. 233, n. 12, p. 9652-9662, DEC 2018. Citações Web of Science: 2.
DE SOUZA TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO; SOUZA, CAMILA O.; BIONDO, LUANA A.; SILVEIRA, LOREANA SANCHES; LIMA, EDSON A.; BATATINHA, HELENA A.; ARAUJO, ADRIANE PEREIRA; ALVES, MICHELE JOANA; HIRABARA, SANDRO MASSAO; CURI, RUI; ROSA NETO, JOSE CESAR. Short-term treatment with metformin reduces hepatic lipid accumulation but induces liver inflammation in obese mice. INFLAMMOPHARMACOLOGY, v. 26, n. 4, p. 1103-1115, AUG 2018. Citações Web of Science: 4.
BIONDO, LUANA A.; BATATINHA, HELENA A.; SOUZA, CAMILA O.; TEIXEIRA, ALEXANDRE A. S.; SILVEIRA, LOREANA S.; ALONSO-VALE, MARIA I.; OYAMA, LILA M.; ALVES, MICHELE J.; SEELAENDER, MARILIA; NETO, JOSE C. R. Metformin Mitigates Fibrosis and Glucose Intolerance Induced by Doxorubicin in Subcutaneous Adipose Tissue. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, MAY 8 2018. Citações Web of Science: 1.
SILVEIRA, LOREANA S.; PIMENTEL, GUSTAVO D.; SOUZA, CAMILA O.; BIONDO, LUANA A.; TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO S.; LIMA, EDSON A.; BATATINHA, HELENA A. P.; ROSA NETO, JOSE C.; LIRA, FABIO S. Effect of an acute moderate-exercise session on metabolic and inflammatory profile of PPAR- knockout mice. Cell Biochemistry and Function, v. 35, n. 8, p. 510-517, DEC 2017. Citações Web of Science: 4.
BATATINHA, HELENA A. P.; LIMA, EDSON A.; TEIXEIRA, ALEXANDRE A. S.; SOUZA, CAMILA O.; BIONDO, LUANA A.; SILVEIRA, LOREANA S.; LIRA, FABIO S.; ROSA NETO, JOSE C. Association Between Aerobic Exercise and Rosiglitazone Avoided the NAFLD and Liver Inflammation Exacerbated in PPAR-alpha Knockout Mice. Journal of Cellular Physiology, v. 232, n. 5, p. 1008-1019, MAY 2017. Citações Web of Science: 9.
DE LIMA JUNIOR, EDSON ALVES; YAMASHITA, ALEX SHIMURA; PIMENTEL, GUSTAVO DUARTE; DE SOUSA, LUIS G. O.; SANTOS, RONALDO VAGNER T.; GONCALVES, CINARA LUDVIG; STRECK, EMILIO LUIZ; DE LIRA, FABIO SANTOS; ROSA NETO, JOSE CESAR. Doxorubicin caused severe hyperglycaemia and insulin resistance, mediated by inhibition in AMPk signalling in skeletal muscle. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 7, n. 5, p. 615-625, DEC 2016. Citações Web of Science: 16.
LIRA, FABIO SANTOS; ESTEVES, ANDREA MACULANO; PIMENTEL, GUSTAVO DUARTE; ROSA, JOSE CESAR; FRANK, MIRIAM KANNEBLEY; MARIANO, MELISE OLIVEIRA; BUDNI, JOSIANE; QUEVEDO, JOAO; DOS SANTOS, RONALDO VAGNER; DE MELLO, MARCO TULIO. Sleep pattern and locomotor activity are impaired by doxorubicin in non-tumor-bearing rats. SLEEP SCIENCE, v. 9, n. 3, p. 232-235, JUL-SEP 2016. Citações Web of Science: 1.
BIONDO, LUANA AMORIM; LIMA JUNIOR, EDSON ALVES; SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; CRUZ, MAYSA MARIANA; CUNHA, ROBERTA D. C.; ALONSO-VALE, MARIA ISABEL; OYAMA, LILA MISSAE; OLLER NASCIMENTO, CLAUDIA M.; PIMENTEL, GUSTAVO DUARTE; DOS SANTOS, RONALDO V. T.; LIRA, FABIO SANTOS; ROSA NETO, JOSE CESAR. Impact of Doxorubicin Treatment on the Physiological Functions of White Adipose Tissue. PLoS One, v. 11, n. 3 MAR 25 2016. Citações Web of Science: 12.
SANCHES SILVEIRA, LOREANA; MELLO ANTUNES, BARBARA DE MOURA; ARAUJO MINARI, ANDRE LUIS; THOMATIELI DOS SANTOS, RONALDO VAGNER; ROSA NETO, JOSE CESAR; LIRA, FABIO SANTOS. Macrophage Polarization: Implications on Metabolic Diseases and the Role of Exercise. CRITICAL REVIEWS IN EUKARYOTIC GENE EXPRESSION, v. 26, n. 2, p. 115-132, 2016. Citações Web of Science: 4.
TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO DE S.; LIRA, FABIO S.; PIMENTEL, GUSTAVO D.; DE SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; BATATINHA, HELENA; BIONDO, LUANA A.; YAMASHITA, ALEX S.; LIMA JUNIOR, EDSON A.; ROSA NETO, JOSE C. Aerobic Exercise Modulates the Free Fatty Acids and Inflammatory Response During Obesity and Cancer Cachexia. CRITICAL REVIEWS IN EUKARYOTIC GENE EXPRESSION, v. 26, n. 3, p. 187-198, 2016. Citações Web of Science: 8.
LIRA, FABIO S.; ANTUNES, BARBARA DE M. M.; SEELAENDER, MARILIA; ROSA NETO, JOSE C. The therapeutic potential of exercise to treat cachexia. Current Opinion in Supportive and Palliative Care, v. 9, n. 4, p. 317-324, DEC 2015. Citações Web of Science: 19.

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