Planejamento racional e desenvolvimento de novos protótipos derivados de fosfolipídios antitumorais como inibidores potenciais da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase e agentes antitumorais em carcinoma de pulmão de não pequenas células

• Processo: 13/07273-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Jose Alexandre Marzagão Barbuto
• Beneficiário: Jose Alexandre Marzagão Barbuto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Cristoforo Scavone ; Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto ; Liliana Marzorati ; Marcio Henrique Zaim
• Assunto(s): Antineoplásicos Neoplasias pulmonares Apoptose Colina-fosfato citidililtransferase Fosfatidiletanolaminas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | Câncer de Pulmão | CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase | Fosfatidiletanolamina | Planejamento racional de antitumorais | Ciências da Saúde

Resumo

Devido ao insucesso relativo dos tratamentos existentes para o câncer de pulmão, torna-se urgente a necessidade de desenvolver novas terapias eficazes e seletivas contra este tipo de câncer, responsável por milhões de óbitos. Diante desta situação, o objetivo da presente proposta é o desenvolvimento de uma nova classe de candidatos a fármacos que possa oferecer a estes pacientes uma esperança de vida livre da doença. Ao contrário da maioria dos quimioterápicos convencionais, os fosfolipídios antineoplásicos (AFTs) não apresentam como alvo o DNA, mas atuam modificando o turnover na membrana celular induzindo morte por apoptose, com alta seletividade para as células tumorais. A principal hipótese é que os efeitos antitumorais dos AFTs ocorram devido à inibição da enzima CTP:fosfocolina citidililtransferase, na rota biossintética de fosfolipídios classificada como via de Kennedy. Esta inibição bloqueia a síntese da fosfatidilcolina e promove o acúmulo de ceramida, comumente associada à apoptose. Assim como a fosfatidilcolina, a inibição da síntese da fosfatidiletanolamina interrompe a divisão celular bloqueando a progressão adequada da citocinese, além de desestruturar a topologia de domínios transmembranares de proteínas, principalmente as localizadas na mitocôndria. Este bloqueio afeta a bioenergética celular, também induzindo morte por apoptose, além de interromper a sinalização lipídica, que está diretamente ligada à regulação de vias de sinalização mediadas por proteínas quinases ativadoras mitogênicas (MAPKs). Desta forma, a inibição da síntese de fosfatidiletanolamina representa uma estratégia promissora para a identificação de novos compostos antitumorais e a CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase, que é enzima chave na cascata da via de Kennedy e utiliza a fosfoetanolamina como substrato, torna-se o principal alvo potencial, de caráter inovador, para o desenvolvimento de antitumorais. Este projeto tem como objetivo estabelecer um ciclo interativo e multidisciplinar no processo de desenvolvimento e otimização de novos protótipos (novas entidades químicas), que atuem como inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase e como potenciais agentes antitumorais, integrando as áreas de planejamento auxiliado por computador (CADD, Computer-Aided Drug Design), síntese orgânica e avaliação experimental. (AU)

Publicações científicas

(10)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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