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Planejamento racional e desenvolvimento de novos protótipos derivados de fosfolipídios antitumorais como inibidores potenciais da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase e agentes antitumorais em carcinoma de pulmão de não pequenas células

Processo: 13/07273-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2013 - 31 de outubro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Beneficiário:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Cristoforo Scavone ; Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto ; Liliana Marzorati ; Marcio Henrique Zaim
Assunto(s):Antineoplásicos  Neoplasias pulmonares  Apoptose  Colina-fosfato citidililtransferase  Fosfatidiletanolaminas 

Resumo

Devido ao insucesso relativo dos tratamentos existentes para o câncer de pulmão, torna-se urgente a necessidade de desenvolver novas terapias eficazes e seletivas contra este tipo de câncer, responsável por milhões de óbitos. Diante desta situação, o objetivo da presente proposta é o desenvolvimento de uma nova classe de candidatos a fármacos que possa oferecer a estes pacientes uma esperança de vida livre da doença. Ao contrário da maioria dos quimioterápicos convencionais, os fosfolipídios antineoplásicos (AFTs) não apresentam como alvo o DNA, mas atuam modificando o turnover na membrana celular induzindo morte por apoptose, com alta seletividade para as células tumorais. A principal hipótese é que os efeitos antitumorais dos AFTs ocorram devido à inibição da enzima CTP:fosfocolina citidililtransferase, na rota biossintética de fosfolipídios classificada como via de Kennedy. Esta inibição bloqueia a síntese da fosfatidilcolina e promove o acúmulo de ceramida, comumente associada à apoptose. Assim como a fosfatidilcolina, a inibição da síntese da fosfatidiletanolamina interrompe a divisão celular bloqueando a progressão adequada da citocinese, além de desestruturar a topologia de domínios transmembranares de proteínas, principalmente as localizadas na mitocôndria. Este bloqueio afeta a bioenergética celular, também induzindo morte por apoptose, além de interromper a sinalização lipídica, que está diretamente ligada à regulação de vias de sinalização mediadas por proteínas quinases ativadoras mitogênicas (MAPKs). Desta forma, a inibição da síntese de fosfatidiletanolamina representa uma estratégia promissora para a identificação de novos compostos antitumorais e a CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase, que é enzima chave na cascata da via de Kennedy e utiliza a fosfoetanolamina como substrato, torna-se o principal alvo potencial, de caráter inovador, para o desenvolvimento de antitumorais. Este projeto tem como objetivo estabelecer um ciclo interativo e multidisciplinar no processo de desenvolvimento e otimização de novos protótipos (novas entidades químicas), que atuem como inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase e como potenciais agentes antitumorais, integrando as áreas de planejamento auxiliado por computador (CADD, Computer-Aided Drug Design), síntese orgânica e avaliação experimental. (AU)

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MAMBELLI, LISLEY I.; TEIXEIRA, SARAH F.; JORGE, SALOMAO D.; KAWAMURA, BARBARA; MENEGUELO, RENATO; BARBUTO, JOSE A. M.; DE AZEVEDO, RICARDO A.; FERREIRA, ADILSON K. Phosphoethanolamine induces caspase-independent cell death by reducing the expression of C-RAF and inhibits tumor growth in human melanoma model. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 103, p. 18-28, JUL 2018. Citações Web of Science: 1.
TEIXEIRA, SARAH F.; RODRIGUES, CECILIA P.; COSTA, CICERO J. S.; PETTINATI, THAIS N.; DE AZEVEDO, RICARDO A.; MAMBELLI, I, LISLEY; JORGE, SALOMAO D.; RAMOS, RODRIGO N.; FERRO, EMER S.; BARBUTO, JOSE A. M.; FERREIRA, ADILSON K. Edelfosine: An Antitumor Drug Prototype. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 18, n. 6, p. 865-874, 2018. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA, ADILSON K.; MAMBELLI, LISLEY I.; PILLAI, SARAVANAN Y. Intervening in disease through genetically-modified bacteria. BEST PRACTICE & RESEARCH IN CLINICAL GASTROENTEROLOGY, v. 31, n. 6, p. 693-697, DEC 2017. Citações Web of Science: 0.
DE SA JUNIOR, PAULO LUIZ; DIAS CAMARA, DIANA APARECIDA; PORCACCHIA, ALLAN SAJ; MOREIRA FONSECA, PAMELA MARIA; JORGE, SALOMAO DORIA; ARALDI, RODRIGO PINHEIRO; FERREIRA, ADILSON KLEBER. The Roles of ROS in Cancer Heterogeneity and Therapy. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2017. Citações Web of Science: 18.
TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; SILVA, ARTHUR CARVALHO; BRAGA, RODOLPHO CAMPOS; JORGE, SALOMAO DORIA; MARZAGAO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; ANDRADE, CAROLINA HORTA; FERREIRA, ADILSON KLEBER. Evaluation of cytotoxic effect of the combination of a pyridinyl carboxamide derivative and oxaliplatin on NCI-H1299 human non-small cell lung carcinoma cells. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 84, p. 1019-1028, DEC 2016. Citações Web of Science: 1.
FERREIRA, ADILSON KLEBER; MESQUITA PASQUALOTO, KERLY FERNANDA; KRUYT, FRANK A. E.; PALACE-BERL, FANNY; AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; TURRA, KELY MEDEIROS; RODRIGUES, CECILIA PESSOA; FRANCO FERREIRA, ANA CAROLINA; CLAVIJO SALOMON, MARIA ALEJANDRA; DE SA JUNIOR, PAULO LUIZ; FARIAS, CAMYLA FERNANDES; FIGUEIREDO, CARLOS ROGERIO; TAVARES, LEOBERTO COSTA; MARZAGDO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; JORGE, SALOMAO DORIA. BFD-22 a new potential inhibitor of BRAF inhibits the metastasis of B16F10 melanoma cells and simultaneously increased the tumor immunogenicity. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 295, p. 56-67, MAR 15 2016. Citações Web of Science: 6.
TAMAYO, LENKA V.; GOUVEA, LIGIANE R.; SOUSA, ANNA C.; ALBUQUERQUE, RONNIEL M.; TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; LOURO, SONIA R. W.; FERREIRA, ADILSON KLEBER; BERALDO, HELOISA. Copper(II) complexes with naringenin and hesperetin: cytotoxic activity against A 549 human lung adenocarcinoma cells and investigation on the mode of action. BIOMETALS, v. 29, n. 1, p. 39-52, FEB 2016. Citações Web of Science: 13.
FERREIRA, ADILSON KLEBER; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; MESQUITA PASQUALOTO, KERLY FERNANDA; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; FERREIRA-JUNIOR, WILSON ALVES; BERTIN, ARIANE MATIELLO; DE-SA-JUNIOR, PAULO LUIZ; MARZAGO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; FIGUEIREDO, CARLOS ROGERIO; CURY, YARA; COSTA BERNSTORFF DAMIO, MARIANA CELESTINA FROJUELLO; PARISE-FILHO, ROBERTO. RPF151, a novel capsaicin-like analogue: in vitro studies and in vivo preclinical antitumor evaluation in a breast cancer model. TUMOR BIOLOGY, v. 36, n. 9, p. 7251-7267, SEP 2015. Citações Web of Science: 10.
TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; CLAVIJO SALOMON, MARIA ALEJANDRA; JORGE, SALOMAO DORIA; LEVY, DEBORA; BYDLOWSKI, SERGIO PAULO; RODRIGUES, CECILIA PESSOA; PIZZO, CELIA REGINA; MARZAGAO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; FERREIRA, ADILSON KLEBER. Synergistic anti-tumor effects of the combination of a benzofuroxan derivate and sorafenib on NCI-H460 human large cell lung carcinoma cells. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 68, n. 8, p. 1015-1022, OCT 2014. Citações Web of Science: 4.

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