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Candidatos a novos antineoplásicos: planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos capsaicinóides e capsinóides, com vistas à elucidação do mecanismo de ação

Processo: 13/18160-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de janeiro de 2014 - 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Roberto Parise Filho
Beneficiário:Roberto Parise Filho
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Química farmacêutica  Capsaicinoides  Síntese orgânica  Desenvolvimento de fármacos  Antineoplásicos  Substâncias bioativas  Produtos naturais  Capsaicina  Propriedades químicas 

Resumo

Atualmente, o câncer é uma das principais causas de morte no mundo. Embora existam diversos fármacos para o controle do câncer, problemas como a baixa seletividade e alta toxicidade estimulam a busca por novas moléculas antitumorais. Produtos naturais têm desempenhado papel importante na introdução de novos fármacos na terapêutica, sejam per si ou até mesmo por serem utilizados como padrões moleculares para obtenção de novas substâncias bioativas. Estudos recentes relatam que capsaicinóides e capsinóides, substâncias encontradas em várias espécies de pimentas, têm apresentado considerável ação antiproliferativa pela indução de apoptose seletiva em tumores. Assim, a utilização destes compostos como modelos estruturais para a síntese de análogos com atividade potencialmente superior é tema de bastante interesse. Assim, este projeto tem como objetivo a síntese de análogos capsaicinóides e capsinóides, utilizando como estratégia norteadora a modificação molecular (hibridação molecular, bioisosterismo e homologia), a avaliação da potencial antitumoral das substâncias planejadas e a previsão de novos protótipos a partir de modelos teóricos de relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica (QSAR). Os análogos serão sintetizados utilizando metodologias de acilação, sulfonilação e tioacilação e, posteriormente, avaliados quanto a sua capacidade citotóxica em células normais e tumorais. Em relação aos análogos mais promissores, metodologias que permitam avaliar as propriedades pró-apoptóticas e ação sobre o ciclo celular serão utilizadas para explorar e elucidar o modo de atuação dos compostos. Para identificar similaridades e classificar os compostos de acordo com as propriedades moleculares, dependentes da estrutura química, a abordagem quimiométrica de análise exploratória de dados será aplicada ao conjunto de compostos sintetizados. Com a determinação dos dados experimentais (IC50), modelos matemáticos (QSAR multivariada) serão construídos, validados estatisticamente e utilizados para a previsão de novas entidades químicas com potencial atividade antitumoral. Espera-se também que novos compostos sejam obtidos como alternativa para o tratamento de tumores e que a saúde pública possa usufruir de benefícios em relação ao controle da doença. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
YANG, ROSANIA; TAVARES, MAURICIO T.; TEIXEIRA, SARAH F.; AZEVEDO, RICARDO A.; PIETRO, DIEGO C.; FERNANDES, THAIS B.; FERREIRA, ADILSON K.; TROSSINI, GUSTAVO H. G.; BARBUTO, JOSE A. M.; PARISE-FILHO, ROBERTO. Toward chelerythrine optimization: Analogues designed by molecular simplification exhibit selective growth inhibition in non-small-cell lung cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 24, n. 19, p. 4600-4610, OCT 1 2016. Citações Web of Science: 2.
CUNHA, MICAEL R.; TAVARES, MAURICIO T.; CARVALHO, CAMILA F.; SILVA, NUNO A. T.; SOUZA, ALFREDO D. F.; PEREIRA, GUSTAVO J. V.; FERREIRA, FABIO F.; PARISE-FILHO, ROBERTO. Environmentally Safe Condition for the Synthesis of Aryl and Alkyl Sulfonyl Hydrazones via One-Pot Reaction. ACS SUSTAINABLE CHEMISTRY & ENGINEERING, v. 4, n. 4, p. 1899-1905, APR 2016. Citações Web of Science: 6.
FERNANDES, THAIS B.; SEGRETTI, MARIANA C. F.; POLLI, MICHELLE C.; PARISE-FILHO, ROBERTO. Analysis of the Applicability and Use of Lipinski's Rule for Central Nervous System Drugs. LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY, v. 13, n. 10, p. 999-1006, 2016. Citações Web of Science: 4.
FERREIRA, ADILSON KLEBER; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; MESQUITA PASQUALOTO, KERLY FERNANDA; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; FERREIRA-JUNIOR, WILSON ALVES; BERTIN, ARIANE MATIELLO; DE-SA-JUNIOR, PAULO LUIZ; MARZAGO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; FIGUEIREDO, CARLOS ROGERIO; CURY, YARA; COSTA BERNSTORFF DAMIO, MARIANA CELESTINA FROJUELLO; PARISE-FILHO, ROBERTO. RPF151, a novel capsaicin-like analogue: in vitro studies and in vivo preclinical antitumor evaluation in a breast cancer model. TUMOR BIOLOGY, v. 36, n. 9, p. 7251-7267, SEP 2015. Citações Web of Science: 10.
TAVARES, MAURICIO T.; PASQUALOTO, KERLY F. M.; VAN DE STREEK, JACCO; FERREIRA, ADILSON K.; AZEVEDO, RICARDO A.; DAMIAO, MARIANA C. F. C. B.; RODRIGUES, CECILIA P.; DE-SA-JUNIOR, PAULO L.; BARBUTO, JOSE A. M.; PARISE-FILHO, ROBERTO; FERREIRA, FABIO F. Synthesis, characterization, in silico approach and in vitro antiproliferative activity of RPF151, a benzodioxole sulfonamide analogue designed from capsaicin scaffold. Journal of Molecular Structure, v. 1088, p. 138-146, MAY 15 2015. Citações Web of Science: 8.

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