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Canais de conexina e panexina como alvos terapêuticos e biomarcadores nas doenças hepáticas aguda e crônica

Resumo

Hoje acredita-se que os hemicanais de conexinas (Cx) e canais de panexinas (Panx), que conectam o citoplasma das células com o meio extracelular, atuam como poros patológicos que facilitam a morte celular e a inflamação. Este fato apresenta elevada relevância clínica, uma vez que proporciona a possibilidade de limitar terapeuticamente a propagação de ambos os processos e, assim, a manifestação de um grande número de doenças. O projeto CONNECT pretende resolver esta questão e verificar, simultaneamente, a hipótese de que os hemicanais de conexinas e canais de panexinas podem servir como alvos terapêuticos e biomarcadores nas doenças. Foco específico será dado à insuficiência hepática aguda e fibrose hepática. Como tal, o projeto CONNECT apresenta três objetivos científicos. O objetivo da primeira fase é a caracterização da expressão de Cx32, Cx43 e Panxl nas doenças tíepáticas. Os tecidos hepáticos de doenças humanas e modelos animais de insuficiência hepática aguda e fibrose hepática serão utilizados para esta finalidade. A expressão das conexinas e panexinas será estudada nos níveis transcricional e transducional, em paralelo com a avaliação da atividade funcional de seus canais. A segunda fase é representada pelo ensaio in vitro dos inibidores de hemicanais compostos porconexina Cx32 e Cx43; e canais compostos por Panxl, nomeados, respectivamente, Gap24, Gap19 e 10Panx1. Atenção especial será dada à sua seletividade ao alvo e seu potencial em reduzir a morte celular e inflamação baseado em modelos hepáticos in vitro. O objetivo da terceira fase será a verificação in vivo dos resultados estabelecidos in vitro na segunda fase. Isto será alcançado através da administração dos inibidores de canais em modelos animais de insuficiência hepática aguda ou fibrose hepática. De maneira geral, o projeto CONNECT busca novos alvos terapêuticos e biomarcadores que podem ser utilizados no contexto específico da insuficiência hepática aguda e fibrose hepática. O impacto clínico e utilidade são, no entanto, muito maiores, uma vez que sua natureza abrangente faz com que os resultados do projeto CONNECT sejam aplicáveis em muitas outras doenças e, assim, podem representar benefício potencial para inúmeros grupos de pacientes. (AU)

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
WILLEBRORDS, JOOST; YANGUASA, SARA CRESPO; MAES, MICHAEL; DECROCK, ELKE; WANG, NAN; LEYBAERT, LUC; DA SILVA, TEREZA CRISTINA; ALVES PEREIRA, ISABEL VELOSO; JAESCHKE, HARTMUT; COGLIATI, BRUNO; et al. Structure, Regulation and Function of Gap Junctions in Liver. CELL COMMUNICATION AND ADHESION, v. 22, n. 2-6, p. 29-37, . (13/50420-6)
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COGLIATI, BRUNO; YANGUAS, SARA CRESPO; DA SILVA, TEREZA CRISTINA; ARRAIS ALOIA, THIAGO PINHEIRO; NOGUEIRA, MARINA SAYURI; REAL-LIMA, MIRELA ALINE; CHAIBLE, LUCAS MARTINS; SANCHES, DANIEL SOARES; WILLEBRORDS, JOOST; MAES, MICHAEL; et al. Connexin32 deficiency exacerbates carbon tetrachloride-induced hepatocellular injury and liver fibrosis in mice. TOXICOLOGY MECHANISMS AND METHODS, v. 26, n. 5, p. 362-370, . (06/56138-7, 13/50420-6, 05/59583-9)
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YANGUAS, SARA CRESPO; DA SILVA, TEREZA C.; PEREIRA, ISABEL V. A.; MAES, MICHAEL; WILLEBRORDS, JOOST; SHESTOPALOV, VALERY I.; GOES, BRUNA M.; NOGUEIRA, MARINA SAYURI; DE CASTRO, INAR ALVES; ROMUALDO, GUILHERME R.; et al. Genetic ablation of pannexin1 counteracts liver fibrosis in a chemical, but not in a surgical mouse model. ARCHIVES OF TOXICOLOGY, v. 92, n. 8, p. 2607-2627, . (14/23887-3, 14/23890-4, 13/50420-6)
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COGLIATI, BRUNO; MENNECIER, GREGORY; WILLEBRORDS, JOOST; DA SILVA, TEREZA CRISTINA; MAES, MICHAEL; ALVES PEREIRA, ISABEL VELOSO; YANGUAS, SARA CRESPO; HERNANDEZ-BLAZQUEZ, FRANCISCO JAVIER; ZAIDAN DAGLI, MARIA LUCIA; VINKEN, MATHIEU. Connexins, Pannexins, and Their Channels in Fibroproliferative Diseases. Journal of Membrane Biology, v. 249, n. 3, p. 199-213, . (13/50420-6, 05/59583-9)
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MAES, MICHAEL; DECROCK, ELKE; COGLIATI, BRUNO; OLIVEIRA, ANDRE G.; MARQUES, PEDRO E.; DAGLI, MARIA L. Z.; MENEZES, GUSTAVO B.; MENNECIER, GREGORY; LEYBAERT, LUC; VANHAECKE, TAMARA; et al. Connexin and pannexin (hemi) channels in the liver. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 4, . (13/50420-6)

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