Busca avançada
Ano de início
Entree

Fatores genéticos e epigenéticos na etiologia do melanoma cutâneo

Processo: 13/07480-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2014 - 31 de janeiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Ana Cristina Victorino Krepischi
Beneficiário:Ana Cristina Victorino Krepischi
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Dirce Maria Carraro ; Helena Paula Brentani ; João Pedreira Duprat Neto ; Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz
Bolsa(s) vinculada(s):14/04881-4 - Mutações germinativas na predisposição ao melanoma cutâneo, BP.TT
Assunto(s):Epigênese genética  Predisposição genética para doença  Neoplasias cutâneas  Melanoma  Mutação  Metilação de DNA  Variações do número de cópias de DNA 

Resumo

O melanoma cutâneo é um câncer de pele raro, mas agressivo, sendo a causa de mais de 75% das mortes por tumores cutâneos. A maioria dos melanomas é esporádica, mas 10% dos casos ocorrem em indivíduos portadores de mutação constitutiva em seus genomas. São dois os genes principais cujas mutações germinativas exibem alta penetrância na predisposição ao melanoma cutâneo: CDKN2A (que codifica as proteínas p16 e p14) e CDK4, ambos também inativados somaticamente em melanomas esporádicos. Mutações afetando p16 são detectadas em 20 a 40% dos casos de melanoma hereditário (síndrome do melanoma familial e/ou melanomas múltiplos), evidenciando que grande parte da suscetibilidade ao melanoma cutâneo não tem etiologia conhecida. Este cenário indica a existência de genes de suscetibilidade ainda não revelados ou mecanismos genéticos alternativos às mutações de ponto. Deleções e duplicações genômicas raras, além de variantes genéticas conferindo risco intermediário, também podem aumentar a suscetibilidade a câncer e, mais recentemente, alguns estudos têm revelado que epimutações constitutivas (como padrão alterado de metilação de promotor) também podem ocasionar predisposição aumentada. A identificação da etiologia da suscetibilidade ao melanoma cutâneo é crucial não só para a identificação de indivíduos em risco, mas também para a ampliação do conhecimento da biologia tumoral, uma vez que genes de síndromes hereditárias de câncer frequentemente desempenham papel relevante também nos tumores esporádicos correspondentes. Por outro lado, o estudo de genomas e epigenomas de melanomas cutâneos é imprescindível para a identificação das vias moleculares relevantes na sua gênese e progressão, que poderiam ser alvo de intervenção terapêutica. O objetivo deste projeto é a identificação de novos fatores genéticos e epigenéticos associados à predisposição e ao desenvolvimento do melanoma cutâneo. O desenho experimental para atingir esse propósito consiste em: (a) investigação do genoma e epigenoma (microarranjos de alta resolução) de um grupo de pacientes portadores de alta predisposição a melanoma, visando delinear o perfil de variações no número de cópias genômicas (copy number alterations - CNVs) e o padrão epigenético de metilação de DNA de leucócitos, com ênfase na metilação do promotor de CDKN2A; o grupo de melanoma hereditário foi previamente selecionado por outro projeto de pesquisa da Instituição apoiado pela FAPESP, com resultado negativo para mutações nos genes CDKN2A e CDK4. Adicionalmente, (b) propomos o estudo do perfil de metilação de DNA (metiloma) e correlação com o status mutacional dos genes NRAS, BRAF, KIT e TERT em 30 melanomas cutâneos. Destas análises serão selecionados genes candidatos robustos para ensaios funcionais futuros, visando validar sua relevância no melanoma cutâneo. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BONALDI, ADRIANO; KASHIWABARA, ANDRE; DE ARAUJO, ERICA S.; PEREIRA, LYGIA V.; PASCHOAL, ALEXANDRE R.; ANDOZIA, MAYRA B.; VILLELA, DARINE; RIVAS, MARIA P.; SUEMOTO, CLAUDIA K.; PASQUALUCCI, CARLOS A.; GRINBERG, LEA T.; BRENTANI, HELENA; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; CARRARO, DIRCE M.; VIANNA-MORGANTE, ANGELA M.; ROSENBERG, CARLA; VASQUES, LUCIANA R.; KREPISCHI, ANA. Mining Novel Candidate Imprinted Genes Using Genome-Wide Methylation Screening and Literature Review. EPIGENOMES, v. 1, n. 2 SEP 2017. Citações Web of Science: 1.
DE ARAUJO, ERICA S. S.; KASHIWABARA, ANDRE Y.; ACHATZ, MARIA I. W.; MOREDO, LUCIANA F.; DE SA, BIANCA C. S.; DUPRAT, JOAO P.; ROSENBERG, CARLA; CARRARO, DIRCE M.; KREPISCHI, ANA C. V. LINE-1 hypermethylation in peripheral blood of cutaneous melanoma patients is associated with metastasis. Melanoma Research, v. 25, n. 2, p. 173-177, APR 2015. Citações Web of Science: 13.
DE ARAUJO, ERICA S. S.; PRAMIO, DIMITRIUS T.; KASHIWABARA, ANDRE Y.; PENNACCHI, PAULA C.; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; ACHATZ, MARIA I.; CAMPOS, ANTONIO H. J. F. M.; DUPRAT, JOAO P.; ROSENBERG, CARLA; CARRARO, DIRCE M.; KREPISCHI, ANA C. V. DNA Methylation Levels of Melanoma Risk Genes Are Associated with Clinical Characteristics of Melanoma Patients. BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, 2015. Citações Web of Science: 4.
SOUZA DE ARAUJO, ERICA SARA; MARCHI, FABIO ALBUQUERQUE; RODRIGUES, TATIANE CRISTINA; VIEIRA, HENRIQUE CURSINO; KUASNE, HELLEN; WADDINGTON ACHATZ, MARIA ISABEL; MOREDO, LUCIANA FACURE; SOARES DE SA, BIANCA COSTA; DUPRAT, JOAO PEREIRA; BRENTANI, HELENA PAULA; ROSENBERG, CARLA; CARRARO, DIRCE MARIA; VICTORINO KREPISCHI, ANA CRISTINA. Genome-wide DNA methylation profile of leukocytes from melanoma patients with and without CDKN2A mutations. Experimental and Molecular Pathology, v. 97, n. 3, p. 425-432, DEC 2014. Citações Web of Science: 3.
FIDALGO, FELIPE; GOMES, ELIMAR ELIAS; FACURE, LUCIANA MOREDO; DA SILVA, FELIPE CARNEIRO; CARRARO, DIRCE MARIA; SOARES DE SA, BIANCA COSTA; DUPRAT NETO, JOAO PEDREIRA; VICTORINO KREPISCHI, ANA CRISTINA. Association of melanoma with intraepithelial neoplasia of the pancreas in three patients. Experimental and Molecular Pathology, v. 97, n. 1, p. 144-147, AUG 2014. Citações Web of Science: 2.

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.