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Fatores genéticos e epigenéticos na etiologia do melanoma cutâneo

Processo: 13/07480-8
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2014 - 31 de janeiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Ana Cristina Victorino Krepischi
Beneficiário:Ana Cristina Victorino Krepischi
Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Dirce Maria Carraro ; Helena Paula Brentani ; João Pedreira Duprat Neto ; Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz
Bolsa(s) vinculada(s):14/04881-4 - Mutações germinativas na predisposição ao melanoma cutâneo, BP.TT
Assunto(s):Epigênese genética  Predisposição genética para doença  Neoplasias cutâneas  Melanoma  Mutação  Metilação de DNA  Variações do número de cópias de DNA 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:copy number variation | epigenética | melanoma cutâneo hereditário | metilação de DNA | variantes germinativas | genética

Resumo

O melanoma cutâneo é um câncer de pele raro, mas agressivo, sendo a causa de mais de 75% das mortes por tumores cutâneos. A maioria dos melanomas é esporádica, mas 10% dos casos ocorrem em indivíduos portadores de mutação constitutiva em seus genomas. São dois os genes principais cujas mutações germinativas exibem alta penetrância na predisposição ao melanoma cutâneo: CDKN2A (que codifica as proteínas p16 e p14) e CDK4, ambos também inativados somaticamente em melanomas esporádicos. Mutações afetando p16 são detectadas em 20 a 40% dos casos de melanoma hereditário (síndrome do melanoma familial e/ou melanomas múltiplos), evidenciando que grande parte da suscetibilidade ao melanoma cutâneo não tem etiologia conhecida. Este cenário indica a existência de genes de suscetibilidade ainda não revelados ou mecanismos genéticos alternativos às mutações de ponto. Deleções e duplicações genômicas raras, além de variantes genéticas conferindo risco intermediário, também podem aumentar a suscetibilidade a câncer e, mais recentemente, alguns estudos têm revelado que epimutações constitutivas (como padrão alterado de metilação de promotor) também podem ocasionar predisposição aumentada. A identificação da etiologia da suscetibilidade ao melanoma cutâneo é crucial não só para a identificação de indivíduos em risco, mas também para a ampliação do conhecimento da biologia tumoral, uma vez que genes de síndromes hereditárias de câncer frequentemente desempenham papel relevante também nos tumores esporádicos correspondentes. Por outro lado, o estudo de genomas e epigenomas de melanomas cutâneos é imprescindível para a identificação das vias moleculares relevantes na sua gênese e progressão, que poderiam ser alvo de intervenção terapêutica. O objetivo deste projeto é a identificação de novos fatores genéticos e epigenéticos associados à predisposição e ao desenvolvimento do melanoma cutâneo. O desenho experimental para atingir esse propósito consiste em: (a) investigação do genoma e epigenoma (microarranjos de alta resolução) de um grupo de pacientes portadores de alta predisposição a melanoma, visando delinear o perfil de variações no número de cópias genômicas (copy number alterations - CNVs) e o padrão epigenético de metilação de DNA de leucócitos, com ênfase na metilação do promotor de CDKN2A; o grupo de melanoma hereditário foi previamente selecionado por outro projeto de pesquisa da Instituição apoiado pela FAPESP, com resultado negativo para mutações nos genes CDKN2A e CDK4. Adicionalmente, (b) propomos o estudo do perfil de metilação de DNA (metiloma) e correlação com o status mutacional dos genes NRAS, BRAF, KIT e TERT em 30 melanomas cutâneos. Destas análises serão selecionados genes candidatos robustos para ensaios funcionais futuros, visando validar sua relevância no melanoma cutâneo. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE ARAUJO, ERICA S. S.; KASHIWABARA, ANDRE Y.; ACHATZ, MARIA I. W.; MOREDO, LUCIANA F.; DE SA, BIANCA C. S.; DUPRAT, JOAO P.; ROSENBERG, CARLA; CARRARO, DIRCE M.; KREPISCHI, ANA C. V.. LINE-1 hypermethylation in peripheral blood of cutaneous melanoma patients is associated with metastasis. Melanoma Research, v. 25, n. 2, p. 173-177, . (13/07480-8, 12/13963-9)
DE ARAUJO, ERICA S. S.; PRAMIO, DIMITRIUS T.; KASHIWABARA, ANDRE Y.; PENNACCHI, PAULA C.; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; ACHATZ, MARIA I.; CAMPOS, ANTONIO H. J. F. M.; DUPRAT, JOAO P.; ROSENBERG, CARLA; CARRARO, DIRCE M.; et al. DNA Methylation Levels of Melanoma Risk Genes Are Associated with Clinical Characteristics of Melanoma Patients. BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, . (13/07480-8, 13/10785-5, 12/13963-9)
SOUZA DE ARAUJO, ERICA SARA; MARCHI, FABIO ALBUQUERQUE; RODRIGUES, TATIANE CRISTINA; VIEIRA, HENRIQUE CURSINO; KUASNE, HELLEN; WADDINGTON ACHATZ, MARIA ISABEL; MOREDO, LUCIANA FACURE; SOARES DE SA, BIANCA COSTA; DUPRAT, JOAO PEREIRA; BRENTANI, HELENA PAULA; et al. Genome-wide DNA methylation profile of leukocytes from melanoma patients with and without CDKN2A mutations. Experimental and Molecular Pathology, v. 97, n. 3, p. 425-432, . (13/07480-8, 12/13963-9, 08/57887-9, 07/04313-2)
FIDALGO, FELIPE; GOMES, ELIMAR ELIAS; FACURE, LUCIANA MOREDO; DA SILVA, FELIPE CARNEIRO; CARRARO, DIRCE MARIA; SOARES DE SA, BIANCA COSTA; DUPRAT NETO, JOAO PEDREIRA; VICTORINO KREPISCHI, ANA CRISTINA. Association of melanoma with intraepithelial neoplasia of the pancreas in three patients. Experimental and Molecular Pathology, v. 97, n. 1, p. 144-147, . (13/07480-8, 12/21932-6, 08/57887-9)
BONALDI, ADRIANO; KASHIWABARA, ANDRE; DE ARAUJO, ERICA S.; PEREIRA, LYGIA V.; PASCHOAL, ALEXANDRE R.; ANDOZIA, MAYRA B.; VILLELA, DARINE; RIVAS, MARIA P.; SUEMOTO, CLAUDIA K.; PASQUALUCCI, CARLOS A.; et al. Mining Novel Candidate Imprinted Genes Using Genome-Wide Methylation Screening and Literature Review. EPIGENOMES, v. 1, n. 2, . (13/07480-8, 09/00898-1, 13/08028-1)

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