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Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína

Processo: 13/18009-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de maio de 2014 - 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Montanari
Beneficiário:Carlos Alberto Montanari
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisadores principais:Antonio Carlos Bender Burtoloso ; Sérgio de Albuquerque
Pesq. associados:Andrei Leitão ; João Santana da Silva
Auxílios(s) vinculado(s):18/21749-3 - Estudo computacional da reação de inibição da enzima cruzaína por inibidores covalentes reversíveis, AV.BR
17/13344-0 - Planejamento molecular de inibidores reversíveis de cisteíno proteases, AV.EXT
15/24455-2 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.EMU
15/24453-0 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.EMU
14/06941-4 - Planejamento baseado em hipóteses de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AV.EXT
Bolsa(s) vinculada(s):18/03985-1 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.PD
18/09961-7 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.PD
18/03279-0 - Atividade anti-Trypanosoma cruzi de agentes não-peptídicos como inibidores da cisteíno protease cruzaína, BP.MS
+ mais bolsas vinculadas 17/02092-0 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.PD
16/12047-0 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.IC
16/04096-0 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.PD
16/07946-5 - Síntese e atividade tripanossomicida de potenciais inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.DD
15/22003-7 - Adições de Aza-Michael assimétricas a partir de diazocetonas insaturadas, BP.PD
15/20084-0 - Síntese total do (-)-Brussonol, da (+)-komaroviquinona e de seus análogos visando potenciais candidatos com atividade tripanocida, BP.PD
15/14304-7 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína. hibridação molecular, BP.PD
16/01375-6 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.IC
15/22133-8 - Análise da atividade de cisteíno proteases em Trypanosoma Cruzi e Leishmania spp, BP.IC
15/04947-8 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.PD
14/07292-0 - Planejamento molecular, atividade tripanossomicida e anticancerígena de inibidores covalentes reversíveis de cisteíno proteases, BP.DR
14/18443-9 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Química médica  Doença de Chagas  Trypanosoma cruzi  Cisteína proteases  Cruzaína 

Resumo

A cruzaina, principal cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, é uma enzima essencial para o ciclo de vida do parasito e tem sido usada como um alvo viável para a busca de inibidores enzimáticos candidatos a fármacos. O composto peptídeo-mimético K11777 inibe a cruzaina em concentração nanomolar e atua por um mecanismo de inibição irreversível. Análogos ou derivados do K11777 geralmente contêm grupos funcionais eletrofílicos conhecidos como "warheads" que podem ligar-se covalentemente ao sítio ativo da cruzaina via ataque nucleofílico promovido pela cisteína catalítica. Embora esse mecanismo tenha sido extensivamente estudado, outros poucos trabalhos têm explorado a influência da natureza da ligação covalente no processo de inibição covalente reversível na cruzaina. O Grupo de Química Medicinal do IQSC/USP começou a estudar esse mecanismo através dos projetos FAPESP 2011/01893-3 e 2011/20572-3, com enorme sucesso, através do emprego de nitrilas como warheads para formar ligação covalente-reversível de dipeptidil-nitrilas com cisteino proteases. Uma série prototípica de inibidores similares aos inibidores de catepsina K (que tem sido usada como alvo na indústria farmacêutica) foi selecionada por conter um esqueleto químico suscetível a processos de otimização. Todos os compostos sintetizados no NEQUIMED foram ativos contra a cruzaina em concentrações de baixo-micromolar até sub-micromolar, sendo o composto mais potente o Nequimed409 (Neq409) que inibiu a enzima com um IC50 igual 1,89 ± 0,11 µM (pIC50 = 5,7). Além disso, também pela primeira vez, esses compostos apresentaram atividade tripanossomicida contra a forma infetiva tripomastigota da cepa Tulahuen lacZ em concentrações menores que 50 µM, sendo que o composto protótipo Neq409 potente contra a cruzaina também é um agente tripanossomicida (dependência concentração-resposta) com valor de IC50 igual a 2,7 ± 0,3 µM (pIC50 = 5,6). O Neq409 é 9 vezes mais potente que o fármaco benzonidazol (BZ) que foi usado como controle (pIC50 = 4,6) e apresenta citotoxicidade em baço de camundongos > 500 µM (valor comparável ao do BZ que é > 500 µM). As dipeptidil-nitrilas estudadas apresentam características de substâncias matrizes que podem ser otimizadas para candidatos a fármacos: T. cruzi pIC50 > 5 (pIC50(Neq409) = 5,6) com SI > 10 (razão SI = IC50(cito)/IC50(T. cruzi) = 185, BZ = 20,6); PFI < 8 (PFINeq409 = 3,7); # anéis Ar < 5 e MW , 500 Da. Neste trabalho, serão realizados estudos para (i) determinação in silico das poses de docagem com simulação por dinâmica molecular e cálculo da energia livre de interação (MM-PBSA) e obtenção de relações estrutura-atividade (SAR) para identificar os novos candidatos a fármacos; (ii) síntese de análogos/derivados do Neq409, com três objetivos distintos: (1) otimização da potência de dipeptidil-nitrilas como inibidores da cruzaina para concentrações nanomolar, (2) identificação de novos warheads como alternativa para a nitrila e (3) substituição do grupo amida por heterociclos para que os ligantes tenham menor caráter peptidíco e reduzida instabilidade hidrolítica; (iii) determinação da potência contra a cruzaina; (iv) obtenção de dados da estrutura cristalográfica de raios-X para co-cristais ligante-cruzaina; (v) avaliação da atividade tripanossomicida in vitro e in vivo; (vi) avaliação da atividade citotóxica e (vii) determinação do perfil farmacocinético in vivo. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Compostos sintetizados na USP são testados na fase aguda da doença de Chagas 
Pós-doutorado em Química Medicinal Sintética com Bolsa da FAPESP 
Pós-doutorado em Síntese Orgânica com Bolsa da FAPESP 
Bolsa de Pós-Doutorado em Química Medicinal na USP de São Carlos 
Oportunidade de Pós-Doutorado em Química Medicinal 
Pós-Doutorado em Síntese Orgânica na USP São Carlos 
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