O papel do inflamassoma NALP3 na paracoccidioidomicose pulmonar

• Processo: 13/23536-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Vera Lucia Garcia Calich
• Beneficiário: Vera Lucia Garcia Calich
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Claudia Feriotti ; Flávio Vieira Loures ; Silvia Boschi Bazan
• Assunto(s): Paracoccidioidomicose Imunidade adaptativa Imunidade inata Caspase 1 Lectinas tipo C Subfamília A de receptores semelhantes a lectina de células NK Inflamassomos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Imunidade adquirida | imunidade inata | inflamassoma | paracoccidioidomicose | Receptor Dectina-1 | Receptores do tipo Toll | Imunidade Inata

Resumo

O reconhecimento de componentes do P. brasiliensis por receptores de reconhecimento de patógenos (PRRs) presentes nos macrófagos e outras células da imunidade inata desempenha importante papel na resposta imune inata e adaptativa contra o fungo. Os receptores do tipo Toll (TLRs), os receptores da família das lectinas do tipo C (C-Type Lectin Receptors, CLRs) e os receptores citosólicos do tipo NLR (Nucleotide binding oligomerization domain receptors- NLRs), reconhecem padrões moleculares de patógenos (PAMPs) ou de dano celular (DAMPs), podendo atuar isoladamente ou em sinergia. Os NLRs incluem várias famílias de receptores que promovem a ativação celular após o reconhecimento de agonistas do tipo PAMPs ou DAMPs. Alguns componentes dos NLRs (NALP3 ou IPAF) podem se oligomerizar formando compostos multimoleculares denominados inflamassomas que levam à ativação de caspase-1 e a maturação das pró-IL-1beta e pró-IL-18 em IL-1beta e IL-18 maduras. Sabe-se que a produção eficiente de IL-1 e IL-18 requer a ativação dos macrófagos por dois sinais, um que induza a produção de citocinas pró-inflamatórias e outro que induza a ativação da caspase-1. Nosso projeto tem por objetivo estudar o papel do inflamassoma NALP3 no reconhecimento do P. brasiliensis por macrófagos murinos, e a sua função e nas fases aguda e crônica da paracoccidioidomicose pulmonar. Nos ensaios in vitro, a produção de IL-1, IL-18 e a ativação de caspase-1 serão avaliadas após a interação de macrófagos com P. brasiliensis. A capacidade fungicida e a produção de óxido nítrico serão também utilizadas como medida de função celular. Muramil dipeptídeo, ATP e LPS serão usados como controle ou primeiro sinal para a ativação macrofágica. Além disso, estudos com inibidores de caspase-1, da via Syk quinase e do receptor P2X7R permitirão avaliar algumas vias de ativação celular desencadeadas pelo fungo. Estudos mais diretos utilizando macrófagos de camundongos geneticamente deficientes para caspase-1, NALP3, ASC, Dectina-1, MyD88 e P2X7R permitirão esclarecer a contribuição de alguns TLRs e CLRs na ativação macrofágica mediada por NALP3. Além disso, camundongos caspase-1-/- e NALP3-/- serão infectados pela via intratraqueal e estudados quanto a vários parâmetros de imunidade inata e adquirida. Assim, poder-se há avaliar de maneira ampla a função e os mecanismos de ativação do NALP3 na paracoccidioidomicose pulmonar. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FERIOTTI, CLAUDIA; DE ARAUJO, ELISEU FRANK; LOURES, FLAVIO VIEIRA; DA COSTA, TANIA ALVES; DE LIMA GALDINO, NAYANE ALVES; ZAMBONI, DARIO SIMOES; GARCIA CALICH, VERA LUCIA. NOD-Like Receptor P3 Inflammasome Controls Protective Th1/Th17 Immunity against Pulmonary Paracoccidioidomycosis. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, JUL 10 2017. (13/23536-3, 13/02396-9)

GALDINO, NAYANE A. L.; LOURES, V, FLAVIO; DE ARAUJO, ELISEU F.; DA COSTA, TANIA A.; PREITE, NYCOLAS W.; CALICH, VERA LUCIA G.. Depletion of regulatoryT cells in ongoing paracoccidioidomycosis rescues protective Thl/Th17 immunity and prevents fatal disease outcome. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, NOV 8 2018. (13/23536-3, 17/20799-4, 16/23189-0, 14/18668-0)