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Início da síntese protéica em eucariotos: mecanismos e regulação

Processo: 02/12597-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de julho de 2003 - 31 de julho de 2008
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Beatriz Amaral de Castilho
Beneficiário:Beatriz Amaral de Castilho
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):07/59753-7 - Estudo funcional das quinases de eIF2 alfa de Trypanosoma brucei, BP.DD
07/53468-9 - Regulação da tradução de proteínas em mamíferos: papel de GCN1 e IMPACT como reguladores da atividade de GCN2, BP.DD
07/50946-7 - Caracterização do anticorpo anti-eif2alfa fosforilada em Trypanosoma Cruzi, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 07/50945-0 - Caracterização da quinase tbeif2k2 de Trypanosoma brucei, BP.IC
06/52217-0 - Regulação da tradução de proteínas no sistema nervoso central: papel de IMPACT, BP.DD
06/54857-6 - Estabelecimento de colônias de camundongos transgênicos para estudo da função de proteína IMPACT, BP.IC
06/51513-4 - Análise da expansão das isoformas de GCN2 em diferentes partes do cérebro de Mus Musculus, BP.IC
05/52142-7 - Regulação traducional durante o desenvolvimento embrionário, BP.PD
05/55236-2 - Mapeamento topográfico da proteína IMPACT em encéfalo de mamíferos (camundongo, rato e sagui) e sua co-localização com marcadores neuronais, BP.DR
04/15722-2 - Início da síntese proteica em eucariotos: mecanismos e regulação, BP.TT
03/12079-9 - Expressão e purificação das proteínas elF2alfa de t.brucei e GCN2 de camundongo, BP.IC
02/13786-8 - Estudo da regulação traducional em tripanosomatídeos e S. cerevisiae, BP.PD
02/13871-5 - Regulação traducional em encéfalo de mamíferos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Epilepsia  Eucariotos  Leveduras  Saccharomyces cerevisiae 
Publicação FAPESP:http://www.fapesp.br/tematicos/saude_castilho.pdf

Resumo

A síntese protéica em eucariotos é regulada primordialmente pela atividade dos fatores de início de tradução elF2 e eIF4F. elF2 é um complexo heterotrimérico onde a subunidade tem função regulatória. Sua fosforilação por quinases específicas leva à inibição da síntese protéica. A subunidade B media uma série de interações com outros fatores envolvidos no início de tradução, e possivelmente estabiliza a ligação de GTP ao complexo eIF2; a subunidade y, por homologia a EF-Tu, deve ligar GTP e o tRNA iniciador. GCN2, a única quinase de eIF2a na levedura S. cerevisiae, é ativada pela ligação a tRNA's não carregados. Em mamíferos, além de GCN2, conhecem-se mais três quinases de eIF2a: PKR, HRI e PERK, ativadas respectivamente por dsRNA, pela falta de heme e por "stress" do retículo endoplasmático. eIF4F, também composto por três polipeptídeos, é responsável pelo direcionamento do complexo de pré-iniciação 43S ao término 5' dos mRNA's eucarióticos, através de sua subunidade eIF4E, que liga-se diretamente ao "cap". eIF4E pode ser sequestrado por ligação a 4E-BP, interação esta modulada por eventos de fosforilação de eIF4E-BP por mTOR. A regulação da atividade desses fatores, além de controlar os níveis gerais de tradução, pode levar à tradução diferencial de mensagens, representando mecanismos relevantes de ajustes da síntese de proteínas específicas frente a necessidades imediatas das células, independentemente de regulação transcricional. Este projeto abordará aspectos de função e regulação da atividade de eIF2 e de eIF4E, na levedura Saccharomyces cerevisiae, em tripanosomatídeos e em mamíferos. Especificamente, os seguintes temas serão enfocados: estudo funcional da subunidade beta de eIF2, em levedura -análise da associação de eIF2B a eIF2y, e determinação da função da região C2C2 de eIF2B. Regulação traducional dependente de GCN2, em levedura -estudo da função das proteínas codificadas pelas ORF's YDR152W e YLR419W, que possuem domínios conservados em relação à região N-terminal de GCN2. Regulação traducional em tripanosomatídeos - análise da fosforilação de eIF2a e caracterização de eIF4E. Regulação traducional em encéfalo de mamífero -mecanismos de regulação traducional no modelo experimental de epilepsia; análise da expressão diferencial de GCN 1 e GCN2 no encéfalo; e estudo da função da proteína Impact, que possui domínio conservado em relação à região N-terminal de GCN2. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ROFFE, MARTIN; BERALDO, FLAVIO HENRIQUE; BESTER, ROMINA; NUNZIANTE, MAX; BACH, CHRISTIAN; MANCINI, GABRIEL; GILCH, SABINE; VORBERG, INA; CASTILHO, BEATRIZ A.; MARTINS, VILMA REGINA; MAROSO HAJJ, GLAUCIA NOELI. Prion protein interaction with stress-inducible protein 1 enhances neuronal protein synthesis via mTOR. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 107, n. 29, p. 13147-13152, JUL 20 2010. Citações Web of Science: 60.
DE OLIVEIR, JULIANA FERREIRA; CASTILHO, BEATRIZ A.; SFORCA, MAURICIO L.; KRIEGER, MARCO AURELIO; ZERI, ANA CAROLINA; GUIMARAES, BEATRIZ G.; ZANCHIN, NILSON I. T. Characterization of the Trypanosoma cruzi ortholog of the SBDS protein reveals an intrinsically disordered extended C-terminal region showing RNA-interacting activity. Biochimie, v. 91, n. 4, p. 475-483, APR 2009. Citações Web of Science: 2.

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