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Efeitos da endotelina 3 e da leptina na morfologia e função renal in vivo: participação do sistema renina-angiotensina intrarrenal

Processo: 13/19569-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2014 - 31 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Maria Oliveira de Souza
Beneficiário:Maria Oliveira de Souza
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Fisiologia renal  Morfologia (anatomia)  Rim  Sistema renina-angiotensina  Endotelinas  Leptina  Angiotensina II 

Resumo

Introdução: Os rins são órgãos importantes para a biologia do sistema renina-angiotensina (SRA), endotelinas (ETs) e leptina. Os rins sintetizam angiotensina II (Ang II) e as 3 isoformas ativas de ETs (ET-1, ET-2 e ET-3). Além disso, expressam os receptores AT-1 e AT-2 para Ang II, ET-A e ET-B para ETs, Ob-Ra e Ob-Rb para leptina. Objetivos: Os projetos reunidos nessa proposta de Projeto Regular têm em comum o estudo da morfologia e função renal frente às alterações geradas pela hipertensão arterial associada aos efeitos de interação da Ang II com a endotelina 3 (ET-3) ou a leptina. Todos os projetos estão focados no estudo da morfologia, hemodinâmica e função tubular renal; da expressão de RNAm para os genes dos componentes dos sistemas SRA, endotelinas e receptores de leptina; da expressão protéica e identificação de fatores responsáveis por lesões no tecido renal. Descrição: No projeto de número 1 será avaliado o efeito do tratamento crônico com Ang II e/ou Losartan ou ABT 627 (antagonistas dos receptores AT-1 e ET-A, respectivamente); efeito do tratamento crônico com ET-3 e/ou BQ 788 (antagonista do receptor ET-B) sobre a pressão arterial, a hemodinâmica, morfologia e função tubular renal, expressão de RNAm para os genes do sistema endotelinas (pró-endotelina, enzimas conversoras de ETs - ECE1-ECE3) e para os genes do SRA (angiotensinogênio, renina, e enzimas conversoras de Ang II - ECA e ECA2); expressão dos receptores ET-A, ET-B, AT-1 e AT-2 nas diferentes porções do rim, expressão dos transportadores de Na+ [(trocador Na+/H+ isoforma 3 - NHE3; co-transportador Na+/K+/2Cl- - NKCC2) e o canal de Na+ epitelial - ENaC- isoformas ± e ²]. No projeto de número 2 será avaliado o efeito do tratamento crônico com leptina e/ou Losartan sobre a pressão arterial, a hemodinâmica, morfologia e função tubular renal, a expressão de RNAm dos genes: angiotensinogênio, renina, ECA, nefrina (expressa em podócitos e envolvida em processos de albuminúria), a expressão proteica do receptor de leptina Ob-Rb e receptores de Ang II (AT-1 e AT-2). Métodos empregados: A função renal será avaliada por experimentos de clearance renal e análises de parâmetros urinários e plasmáticos. As análises morfológicas serão realizadas por imuno-localização de proteínas através de microscópio acoplado a uma câmera de video e a um analisador de imagens (Axiovision, Carl Zeiss). A localização dos receptores ET-A, ET-B AT-1 e AT-2 nas diferentes porções do rim, serão avaliadas por imunofluorescência. A expressão gênica será avaliada pelo método de RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction) e a expressão de proteínas será avaliada por meio de Western Blot. Resultados esperados: Com esses estudos esperamos contribuir para os esclarecimentos sobre os efeitos da interação entre o sistema renina angiotensina e a endotelina 3 ou a hiperleptinemia nos mecanismos envolvidos com a injúria do tecido renal. Os esclarecimentos desses processos nos permitirá, futuramente, a busca de tratamentos farmacológicos adequados para corrigir os danos que a Ang II associada às endotelinas e á hiperleptinemia gera sobre os rins. Todas as alterações morfológicas e funcionais observadas servirão de base para futuros estudos in vivo, usando endotelina-1 e in vitro, com os quais pretendemos explorar as vias de sinalização intracelular envolvidas com os mecanismos associados aos efeitos da interação entre SRA, ETs e hiperleptinemia na injúria glomerular, podócitária e tubular. Os estudos in vitro serão realizados em culturas permanentes de células mesangiais, podócitos, túbulos proximais e de dutos coletores. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GONCALVES, GUILHERME LOPES; COSTA-PESSOA, JULIANA MARTINS; THIEME, KARINA; LINS, BRUNA BEZERRA; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Intracellular albumin overload elicits endoplasmic reticulum stress and PKC-delta/p38 MAPK pathway activation to induce podocyte apoptosis. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, DEC 20 2018. Citações Web of Science: 3.
LEITE-DELLOVA, DEISE C. A.; SZRIBER, SHIRLEY J.; MERIGHE, GIOVANA K. F.; POLIDORO, JULIANO Z.; REBOUCAS, NANCY A.; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA; DE MELLO-AIRES, MARGARIDA. Signaling pathways involved in the rapid biphasic effect of aldosterone on Na+/H(+)exchanger in rat proximal tubule cells. JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 182, p. 87-94, SEP 2018. Citações Web of Science: 2.
CARDOSO, VANESSA GEROLDE; GONCALVES, GUILHERME LOPES; COSTA-PESSOA, JULIANA MARTINS; THIEME, KARINA; LINS, BRUNA BEZERRA; MALAVAZZI CASARE, FERNANDO AUGUSTO; DE PONTE, MARIANA CHARLEAUX; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Angiotensin II-induced podocyte apoptosis is mediated by endoplasmic reticulum stress/PKC-delta/p38 MAPK pathway activation and trough increased Na+/H+ exchanger isoform 1 activity. BMC Nephrology, v. 19, JUL 13 2018. Citações Web of Science: 7.
MALAVAZZI CASARE, FERNANDO AUGUSTO; THIEME, KARINA; COSTA-PESSOA, JULIANA MARTINS; ROSSONI, LUCIANA VENTURINI; COUTO, GISELE KRUGER; FERNANDES, FERNANDA BARRINHA; CASARINI, DULCE ELENA; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Renovascular remodeling and renal injury after extended angiotensin II infusion. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY, v. 310, n. 11, p. F1295-F1307, JUN 1 2016. Citações Web of Science: 11.
MONTEIRO, MARIA BEATRIZ; THIEME, KARINA; SANTOS-BEZERRA, DANIELE PEREIRA; QUEIROZ, MARCIA SILVA; WORONIK, VIKTORIA; PASSARELLI, MARISA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; GIANNELLA-NETO, DANIEL; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA. Beta-2-microglobulin (B2M) expression in the urinary sediment correlates with clinical markers of kidney disease in patients with type 1 diabetes. METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL, v. 65, n. 6, p. 816-824, JUN 2016. Citações Web of Science: 8.
MONTEIRO, MARIA BEATRIZ; SANTOS-BEZERRA, DANIELE PEREIRA; THIEME, KARINA; ADMONI, SHARON NINA; PEREZ, RICARDO VESSONI; MACHADO, CLEIDE GUIMARAES; QUEIROZ, MARCIA SILVA; NERY, MARCIA; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA; WORONIK, VIKTORIA; PASSARELLI, MARISA; GIANNELLA-NETO, DANIEL; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA. Thioredoxin interacting protein expression in the urinary sediment associates with renal function decline in type 1 diabetes. Free Radical Research, v. 50, n. 1, p. 101-110, JAN 2 2016. Citações Web of Science: 9.
THIEME, KARINA; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Renal Hemodynamic and Morphological Changes after 7 and 28 Days of Leptin Treatment: The Participation of Angiotensin II via the AT(1) Receptor. PLoS One, v. 10, n. 3 MAR 20 2015. Citações Web of Science: 9.

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