Resumo
Em reprodução humana assistida, a resposta a hiperestimulação ovariana controlada é variável e é difícil de ser prevista. Em mulheres jovens ovulatórias submetidas à fertilização in vitro (FIV), o protocolo de estimulação padrão pode resultar tanto em resposta satisfatória, quanto em resposta inadequada que exige o ajuste da dose de FSH ou na síndrome de hiperestimulação ovariana, uma complicação grave e potencialmente fatal da FIV. A identificação de pacientes com potencial para desenvolver hiper-resposta ou resposta inadequada ao tratamento padrão seria de grande auxílio clínico.Atualmente, o FHS basal no terceiro dia do ciclo parece ter a melhor capacidade preditiva. Além disso, tem sido sugerido que mutações e polimorfismos no gene FSHR podem causar a parada do crescimento folicular levando a diminuição da reserva ovariana. Estudos mostraram que esses polimorfismos parecem afetar a sensibilidade dos ovários ao FSH em mulheres submetidas à indução da ovulação para reprodução assistida, com resultados conflitantes. No entanto, outros polimorfismos parecem influenciar a resposta ovariana. Existem grupos de genes que são candidatos a afetarem a fertilidade e, consequentemente, a resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida: i) Genes que afetam a função folicular por exercer um efeito hormonal - FSH, FSHR, AMH, AMHR2, ER±, ER², CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 e KISS1R; ii) Genes que afetam a taxa do recrutamento inicial do pool folicular primordial para o pool de folículos em crescimento - BMP15, GDF9 e FOXL2; iii) Genes que codificam proteínas de ligação do DNA e fatores de transcrição como LHX8 e proteínas de ligação ao RNA como NANOS3. Uma vez que estes genes são expressos durante a oogênese, suas mutações podem acarretar diversos graus de bloqueio na formação das células germinativas. Pequenas variações nesses genes poderiam determinar a variabilidade do pool folicular e assim responder pela variabilidade de resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida.A kisspeptina, que é o produto do gene KISS1 e estimula o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que liga-se a um receptor acoplado a proteína G (GPR54), que estimula a liberação de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos, levando a secreção de gonadotrofinas hipofisárias LH e FSH e esteroides sexuais que, por sua vez, vão atuar nas gônadas para produção dos gametas. Em humanos e roedores, mutações no gene Kiss1 e no seu receptor Gpr54, induzem à infertilidade devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico. Camundongos transgênicos que não expressam Gpr54 e Kiss1 apresentaram ausência de maturação sexual, com hipodesenvolvimento das gônadas, hipogonadismo hipogonadotrófico e infertilidade.As primeiras evidências relacionando kisspeptina-KiSS1R com o controle da reprodução vêm de dois estudos distintos que relataram que mutações que causavam perda de função do KiSS1R estavam associadas à ocorrência de hipogonadismo-hipogonadotrófico em humanos, caracterizado pela deficiência na secreção de LH e FSH, retardo na maturação da função reprodutiva e infertilidade. Desta forma, aventou-se que a sinalização kisspeptina-KiSS1R seria essencial para o aumento da secreção de gonadotrofinas durante a puberdade e o estabelecimento da função reprodutiva em mamíferos. Também foi demonstrado que a kisspeptina exerce importante papel estimulatório na gênese do pico pré-ovulatório de LH, responsável pela deflagração da ovulação em fêmeas de roedores. Estes achados comprovam o importante papel desempenhado pela kisspeptina na regulação fisiológica do eixo hipotalâmico-hipofisário-gônadal em mamíferos.Dessa forma, o objetivo do presente estudo é melhorar a compreensão das mutações/polimorfismos em genes candidatos que pode ser importante para o avanço do diagnóstico e tratamento da infertilidade. (AU)
Publicações científicas
(7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PELUSO, CARLA;
DE OLIVEIRA, RENATO;
LAPORTA, GABRIEL ZORELLO;
CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA;
FONSECA, FERNANDO LUIZ AFFONSO;
LAGANA, ANTONIO SIMONE;
BARBOSA, CAIO PARENTE;
BIANCO, BIANCA.
Are ovarian reserve tests reliable in predicting ovarian response? Results from a prospective, cross-sectional, single-center analysis.
Gynecological Endocrinology,
JUL 2020.
Citações Web of Science: 0.
TREVISAN, CAMILA MARTINS;
NASLAVSKY, MICHEL SATYA;
MONFARDINI, FREDERICO;
WANG, JAQUELINE;
ZATZ, MAYANA;
PELUSO, CARLA;
PELLEGRINO, RENATA;
MAFRA, FERNANDA;
HAKONARSON, HAKON;
FERREIRA, FREDERICO MORAES;
NAKAYA, HELDER;
CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA;
MONTAGNA, ERIK;
CRANDALL, KEITH A.;
BARBOSA, CAIO PARENTE;
BIANCO, BIANCA.
Variants in the Kisspeptin-GnRH Pathway Modulate the Hormonal Profile and Reproductive Outcomes.
DNA AND CELL BIOLOGY,
v. 39,
n. 6
APR 2020.
Citações Web of Science: 0.
PELUSO, CARLA;
GOLDMAN, CECILIA;
CAVALCANTI, VIVIANE;
GASTALDO, GUILHERME;
TREVISAN, CAMILA MARTINS;
CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA;
BARBOSA, CAIO PARENTE;
BIANCO, BIANCA.
Use of Bone Morphogenetic Protein 15 Polymorphisms to Predict Ovarian Stimulation Outcomes in Infertile Brazilian Women.
GENETIC TESTING AND MOLECULAR BIOMARKERS,
v. 21,
n. 5,
p. 328-333,
MAY 2017.
Citações Web of Science: 2.
PABALAN, NOEL;
MONTAGNA, ERIK;
SINGIAN, ELOISA;
TABANGAY, LANI;
JARJANAZI, HANNDI;
BARBOSA, CAIO PARENTE;
BIANCO, BIANCA.
Associations of Polymorphisms in Anti-Mullerian Hormone (AMH Ile49Ser) and its Type II Receptor (AMHRII-482 A > G) on Reproductive Outcomes and Polycystic Ovary Syndrome: a Systematic Review and Meta-Analysis.
CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY,
v. 39,
n. 6,
p. 2249-2261,
2016.
Citações Web of Science: 6.
PELUSO, CARLA;
FONSECA, FERNANDO L. A.;
GASTALDO, GUILHERME G.;
CHRISTOFOLINI, DENISE M.;
CORDTS, EMERSON BARCHI;
BARBOSA, CAIO P.;
BIANCO, BIANCA.
AMH and AMHR2 Polymorphisms and AMH Serum Level Can Predict Assisted Reproduction Outcomes: A Cross-Sectional Study.
CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY,
v. 35,
n. 4,
p. 1401-1412,
2015.
Citações Web of Science: 13.
DE MATTOS, CLARISSA SANTIAGO;
TREVISAN, CAMILA MARTINS;
PELUSO, CARLA;
ADAMI, FERNANDO;
CORDTS, EMERSON BARCHI;
CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA;
BARBOSA, CAIO PARENTE;
BIANCO, BIANCA.
ESR1 and ESR2 gene polymorphisms are associated with human reproduction outcomes in Brazilian women.
JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH,
v. 7,
DEC 20 2014.
Citações Web of Science: 9.