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Avaliação de mutações/polimorfismos em genes candidatos em mulheres inférteis e sua correlação com resultados de reprodução assistida

Processo: 14/06177-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de janeiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Bianca Alves Vieira Bianco
Beneficiário:Bianca Alves Vieira Bianco
Instituição-sede: Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Organização Social de Saúde. Fundação do ABC. Santo André , SP, Brasil
Pesq. associados:Caio Parente Barbosa ; Denise Maria Christofolini ; Fernando Luiz Affonso Fonseca
Assunto(s):Reprodução humana  Técnicas de reprodução assistida  Estudos de associação genética  Polimorfismo genético  Mutação  Infertilidade feminina 

Resumo

Em reprodução humana assistida, a resposta a hiperestimulação ovariana controlada é variável e é difícil de ser prevista. Em mulheres jovens ovulatórias submetidas à fertilização in vitro (FIV), o protocolo de estimulação padrão pode resultar tanto em resposta satisfatória, quanto em resposta inadequada que exige o ajuste da dose de FSH ou na síndrome de hiperestimulação ovariana, uma complicação grave e potencialmente fatal da FIV. A identificação de pacientes com potencial para desenvolver hiper-resposta ou resposta inadequada ao tratamento padrão seria de grande auxílio clínico.Atualmente, o FHS basal no terceiro dia do ciclo parece ter a melhor capacidade preditiva. Além disso, tem sido sugerido que mutações e polimorfismos no gene FSHR podem causar a parada do crescimento folicular levando a diminuição da reserva ovariana. Estudos mostraram que esses polimorfismos parecem afetar a sensibilidade dos ovários ao FSH em mulheres submetidas à indução da ovulação para reprodução assistida, com resultados conflitantes. No entanto, outros polimorfismos parecem influenciar a resposta ovariana. Existem grupos de genes que são candidatos a afetarem a fertilidade e, consequentemente, a resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida: i) Genes que afetam a função folicular por exercer um efeito hormonal - FSH, FSHR, AMH, AMHR2, ER±, ER², CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, GnRH1, KISS1 e KISS1R; ii) Genes que afetam a taxa do recrutamento inicial do pool folicular primordial para o pool de folículos em crescimento - BMP15, GDF9 e FOXL2; iii) Genes que codificam proteínas de ligação do DNA e fatores de transcrição como LHX8 e proteínas de ligação ao RNA como NANOS3. Uma vez que estes genes são expressos durante a oogênese, suas mutações podem acarretar diversos graus de bloqueio na formação das células germinativas. Pequenas variações nesses genes poderiam determinar a variabilidade do pool folicular e assim responder pela variabilidade de resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida.A kisspeptina, que é o produto do gene KISS1 e estimula o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que liga-se a um receptor acoplado a proteína G (GPR54), que estimula a liberação de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos, levando a secreção de gonadotrofinas hipofisárias LH e FSH e esteroides sexuais que, por sua vez, vão atuar nas gônadas para produção dos gametas. Em humanos e roedores, mutações no gene Kiss1 e no seu receptor Gpr54, induzem à infertilidade devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico. Camundongos transgênicos que não expressam Gpr54 e Kiss1 apresentaram ausência de maturação sexual, com hipodesenvolvimento das gônadas, hipogonadismo hipogonadotrófico e infertilidade.As primeiras evidências relacionando kisspeptina-KiSS1R com o controle da reprodução vêm de dois estudos distintos que relataram que mutações que causavam perda de função do KiSS1R estavam associadas à ocorrência de hipogonadismo-hipogonadotrófico em humanos, caracterizado pela deficiência na secreção de LH e FSH, retardo na maturação da função reprodutiva e infertilidade. Desta forma, aventou-se que a sinalização kisspeptina-KiSS1R seria essencial para o aumento da secreção de gonadotrofinas durante a puberdade e o estabelecimento da função reprodutiva em mamíferos. Também foi demonstrado que a kisspeptina exerce importante papel estimulatório na gênese do pico pré-ovulatório de LH, responsável pela deflagração da ovulação em fêmeas de roedores. Estes achados comprovam o importante papel desempenhado pela kisspeptina na regulação fisiológica do eixo hipotalâmico-hipofisário-gônadal em mamíferos.Dessa forma, o objetivo do presente estudo é melhorar a compreensão das mutações/polimorfismos em genes candidatos que pode ser importante para o avanço do diagnóstico e tratamento da infertilidade. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PELUSO, CARLA; GOLDMAN, CECILIA; CAVALCANTI, VIVIANE; GASTALDO, GUILHERME; TREVISAN, CAMILA MARTINS; CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA; BARBOSA, CAIO PARENTE; BIANCO, BIANCA. Use of Bone Morphogenetic Protein 15 Polymorphisms to Predict Ovarian Stimulation Outcomes in Infertile Brazilian Women. GENETIC TESTING AND MOLECULAR BIOMARKERS, v. 21, n. 5, p. 328-333, MAY 2017. Citações Web of Science: 2.
PABALAN, NOEL; MONTAGNA, ERIK; SINGIAN, ELOISA; TABANGAY, LANI; JARJANAZI, HANNDI; BARBOSA, CAIO PARENTE; BIANCO, BIANCA. Associations of Polymorphisms in Anti-Mullerian Hormone (AMH Ile49Ser) and its Type II Receptor (AMHRII-482 A > G) on Reproductive Outcomes and Polycystic Ovary Syndrome: a Systematic Review and Meta-Analysis. CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. 39, n. 6, p. 2249-2261, 2016. Citações Web of Science: 7.
PELUSO, CARLA; FONSECA, FERNANDO L. A.; GASTALDO, GUILHERME G.; CHRISTOFOLINI, DENISE M.; CORDTS, EMERSON BARCHI; BARBOSA, CAIO P.; BIANCO, BIANCA. AMH and AMHR2 Polymorphisms and AMH Serum Level Can Predict Assisted Reproduction Outcomes: A Cross-Sectional Study. CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. 35, n. 4, p. 1401-1412, 2015. Citações Web of Science: 16.
DE MATTOS, CLARISSA SANTIAGO; TREVISAN, CAMILA MARTINS; PELUSO, CARLA; ADAMI, FERNANDO; CORDTS, EMERSON BARCHI; CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA; BARBOSA, CAIO PARENTE; BIANCO, BIANCA. ESR1 and ESR2 gene polymorphisms are associated with human reproduction outcomes in Brazilian women. JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH, v. 7, DEC 20 2014. Citações Web of Science: 11.
PABALAN, NOEL; TREVISAN, CAMILA MARTINS; PELUSO, CARLA; JARJANAZI, HAMDI; CHRISTOFOLINI, DENISE MARIA; BARBOSA, CAIO PARENTE; BIANCO, BIANCA. Evaluating influence of the genotypes in the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn (rs6166) polymorphism on poor and hyper-responders to ovarian stimulation: a meta-analysis. JOURNAL OF OVARIAN RESEARCH, v. 7, n. 122 DEC 20 2014. Citações Web of Science: 8.

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