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Estudo genético-molecular por sequenciamento de nova geração de pacientes com diagnóstico clínico de MODY (Maturity onset diabetes of the Young)

Resumo

Introdução: O diabetes mellitus monogênico do jovem, mais conhecido como MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) corresponde a 1-2% de todos os casos de diabetes mellitus, configurando um número significativo de casos, já que se trata de um subtipo de uma doença altamente prevalente no Brasil e no mundo. MODY é caracterizado por defeito na secreção de insulina, herança autossômica dominante, hiperglicemia de início precoce (geralmente antes dos 25 anos) e anticorpos anti-célula beta negativos. Os pacientes com MODY se apresentam com grande heterogeneidade clínica e genética e são frequentemente confundidos com diabetes tipo 1 ou tipo 2. O diagnóstico de MODY tem grande relevância terapêutica e prognóstica, no entanto, a sua confirmação só pode ser feita por exame genético-molecular. Diante das dificuldades de realização rotineira do teste genético (principalmente pelo elevado custo), a maioria dos pacientes com MODY não é diagnosticada. Até o momento, já foram descritas mutações em 13 diferentes genes. Mutações nesses genes são encontradas em até 80% dos casos com fenótipo de MODY. Usualmente, o diagnóstico molecular de MODY é feito por sequenciamento tradicional do gene associado a cada subtipo, sendo direcionado pelo fenótipo. O sequenciamento de nova geração (NGS) mostra-se promissor para tornar a análise genética custo-efetiva na suspeita de MODY e para identificação de novos genes associados a esse fenótipo. Objetivos: Desenvolver e validar uma nova metodologia para diagnóstico genético-molecular de MODY utilizando plataforma de sequenciamento de nova geração. Correlacionar os achados moleculares às características clínicas dos pacientes com fenótipo de MODY. Pacientes e métodos: Serão estudados 60 casos com suspeita clínica de MODY. Será realizado o sequenciamento simultâneo da região codificadora e intrônica dos 13 genes associados a MODY (MiSeq, Illumina, Inc.). Nos casos em que nenhuma mutação for identificada nos 13 genes selecionados, será realizado sequenciamento exômico de 32 genes previamente relacionados a outras formas de diabetes monogênico. A inclusão de genes candidatos pode permitir a identificação de novos genes associados a MODY. Os resultados obtidos por NGS serão validados por sequenciamento de Sanger e/ou amplificação por ligação de múltiplas sondas (MLPA). As mutações identificadas serão correlacionadas com o fenótipo e as novas mutações serão avaliadas em controles normais e se necessário por estudo funcional. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALINE D. COSTA-RIQUETTO; LUCAS S. SANTANA; LÍLIAN A. CAETANO; ANTÔNIO M. LERÁRIO; JOYA E. M. CORREIA-DEUR; DÉBORA R. BERTOLA; CHONG A. KIM; MÁRCIA NERY; ALEXANDER A. L. JORGE; MILENA G. TELES. Targeted massively parallel sequencing for congenital generalized lipodystrophy. ARCHIVES OF ENDOCRINOLOGY METABOLISM, n. ahead, p. -, 2020.
ALINE D. COSTA-RIQUETTO; LUCAS S. SANTANA; LÍLIAN A. CAETANO; ANTÔNIO M. LERÁRIO; JOYA E. M. CORREIA-DEUR; DÉBORA R. BERTOLA; CHONG A. KIM; MÁRCIA NERY; ALEXANDER A. L. JORGE; MILENA G. TELES. Targeted massively parallel sequencing for congenital generalized lipodystrophy. ARCHIVES OF ENDOCRINOLOGY METABOLISM, v. 64, n. 5, p. 559-566, Out. 2020.
DE SANTANA, LUCAS S.; CAETANO, LILIAN A.; COSTA-RIQUETTO, ALINE D.; FRANCO, PEDRO C.; DOTTO, RENATA P.; REIS, ANDRE F.; WEINERT, LETICIA S.; SILVEIRO, SANDRA P.; VENDRAMINI, MARCIO F.; DO PRADO, FLAVIENE A.; ABRAHAO, GIOVANNA C. P.; DE ALMEIDA, ANA GREGORIA F. P.; RODRIGUES TAVARES, MARIA DA G.; GONCALVES, WAGNER RODRIGO B.; SANTOMAURO JUNIOR, AUGUSTO C.; HALPERN, BRUNO; JORGE, ALEXANDER A. L.; NERY, MARCIA; TELES, MILENA G. Targeted sequencing identifies novel variants in common and rare MODY genes. MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE, v. 7, n. 12 DEC 2019. Citações Web of Science: 0.
DOTTO, RENATA P.; DE SANTANA, LUCAS SANTOS; LINDSEY, SUSAN C.; CAETANO, LILIAN ARAUJO; FRANCO, LUCIANA F.; MOISES, REGINA CELIA M. S.; SA, JOAO R.; NISHIURA, JOSE LUIZ; TELES, MILENA GURGEL; HEILBERG, ITA P.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; GIUFFRIDA, FERNANDO M. A.; REIS, ANDRE F. Searching for mutations in the HNF1B gene in a Brazilian cohort with renal cysts and hyperglycemia. ARCHIVES OF ENDOCRINOLOGY METABOLISM, v. 63, n. 3, p. 250-257, MAY-JUN 2019. Citações Web of Science: 0.
MONTENEGRO, JR., RENAN MAGALHAES; COSTA-RIQUETTO, ALINE DANTAS; FERNANDES, VIRGINIA OLIVEIRA; DIAS RANGEL MONTENEGRO, ANA PAULA; DE SANTANA, LUCAS SANTOS; DE LIMA JORGE, ALEXANDER AUGUSTO; DE AZEVEDO SOUZA KARBAGE, LIA BEATRIZ; AGUIAR, LINDENBERG BARBOSA; COSTA CARVALHO, FRANCISCO HERLANIO; TELES, MILENA GURGEL; D'ALVA, CATARINA BRASIL. Homozygous and Heterozygous Nuclear Lamin A p.R582C Mutation: Different Lipodystrophic Phenotypes in the Same Kindred. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 9, AUG 20 2018. Citações Web of Science: 2.
CAETANO, L. A.; SANTANA, L. S.; COSTA-RIQUETTO, A. D.; LERARIO, A. M.; NERY, M.; NOGUEIRA, G. F.; ORTEGA, C. D.; ROCHA, M. S.; JORGE, A. A. L.; TELES, M. G. PDX1-MODY and dorsal pancreatic agenesis: New phenotype of a rare disease. Clinical Genetics, v. 93, n. 2, p. 382-386, FEB 2018. Citações Web of Science: 3.
SANTANA, L. S.; CAETANO, L. A.; COSTA-RIQUETTO, A. D.; QUEDAS, E. P. S.; NERY, M.; COLLETT-SOLBERG, P.; BOGUSZEWSKI, M. C. S.; VENDRAMINI, M. F.; CRISOSTOMO, L. G.; FLOH, F. O.; ZARABIA, Z. I.; KOHARA, S. K.; GUASTAPAGLIA, L.; PASSONE, C. G. B.; SEWAYBRICKER, L. E.; JORGE, A. A. L.; TELES, M. G. Clinical application of ACMG-AMP guidelines in HNF1A and GCK variants in a cohort of MODY families. Clinical Genetics, v. 92, n. 4, p. 388-396, OCT 2017. Citações Web of Science: 6.

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