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Estudo do possível papel neuroprotetor do receptor B2 para bradicinina na Doença de Alzheimer

Processo: 13/13656-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Hudson de Sousa Buck
Beneficiário:Hudson de Sousa Buck
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP). Fundação Arnaldo Vieira de Carvalho. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Ariadiny de Lima Caetano ; Fernand Gobeil Jr ; Hélene Girouard ; Luciana Malavolta Quaglio ; Mariana da Silva Araujo ; Tânia Araújo Viel
Assunto(s):Doenças neurodegenerativas  Doença de Alzheimer  Envelhecimento  Calidina  Receptor B2 da bradicinina 

Resumo

As cininas bradicinina (BK) e calidina (Lys-BK) são oligopeptídeos liberados no plasma ou fluído intersticial pela clivagem dos cininogênios pelas calicreínas. Seus efeitos são produzidos pela ativação dos receptores B1 (BKB1R) e B2 (BKB2R), acoplados à proteína G. Classicamente, o BKB2R é considerado constitutivo, sua estimulação leva a uma rápida dessensibilização e ele medeia a maioria das ações das cininas possuindo alta afinidade pela BK. O BKB1R possui alta afinidade pela des-Arg9BK and Lys-des-Arg9-BK, não internaliza após a sua ativação e possui distribuição limitada nos tecidos em condições fisiológicas, sendo expressado, principalmente, em condições patológicas como doenças neurológicas crônicas. A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que leva ao déficit de memória, de linguagem e emocional. As lesões ultra estruturais básicas que caracterizam a DA e possuem uma função crítica na patogênese da doença são a formação de placas senis, compostas por depósitos de peptídeo Beta-amilóide (BA), e emaranhados neurofibrilares, formados pela hiperfosforilação da proteína Tau.Recentemente, nosso grupo demonstrou a diminuição de corpos celulares nas áreas corticais e hipocampais associada à presença de depósitos de BA, aumento da concentração de BK no fluido cerebroespinhal e aumento da densidade de ligações para os BKB1R e BKB2R em áreas relacionadas com a memória, após a infusão crônica de BA em ratos sugerindo o aumento da ativação do calicreína-cininas na DA. Em outro trabalho do nosso grupo, realizado em animais com deleção gênica do BKB1R (koB1) ou BKB2R (koB2) submetidos ao mesmo protocolo, observou-se que a deleção genética do BKB2R acelerou o déficit cognitivo em comparação com animais C57Bl/6 e em animais koB1 não ocorreu o déficit cognitivo observado no animais C57Bl/6. Nesses mesmos animais, também foi observado um aumento significativo da densidade de BKB2R em vários núcleos relacionados aos processos de memória e aumento da densidade de sinapses no núcleo Caudado e Putâmen (CPu) e em área hipocampais em koB1 infundidos com BA. Esta alteração estrutural pode estar relacionada à manutenção da memória nestes animais, apesar da infusão de BA. Em camundongos koB2 infundidos com BA, não foram obtidas ligações específicas detectáveis para o BKB1R e foi observado um aumento significativo na deposição de placas de BA, sugerindo que a ativação do BKB2R possa ter um importante papel na degradação da BA in vivo. Foi demonstrado, recentemente, que a exposição de linhagens celulares BV2 e N9, assim como células microgliais primárias à BK ou endotelina, aumentaram a captação de BA, dependente da concentração, causada pela fagocitose aumentada da BA. Dessa forma, este estudo objetiva avaliar a participação do BKB2R na doença de Alzheimer utilizando camundongos transgênicos que hiperexpressam a proteína precursora amiloide. Considerando a hipótese do BKB2R possuir um papel neuroprotetor na doença de Alzheimer, iremos tratar os animais com o agonista B2 NG294, com o antagonista B2 R1004, e com o antagonista B1 N2031, todos resistentes à degradação, e avaliar o desempenho cognitivo desses animais, assim como a plasticidade neuronal decorrente do tratamento e possíveis alterações químicas. Também iremos determinar a localização celular do BKB2R e sua densidade durante o processo de instalação da neurodegeneração induzida pela presença de quantidades aumentadas de BA em camundongos transgênicos. Esses resultados permitirão entender melhor o envolvimento desse receptor com a DA e poderão abrir nova perspectiva terapêutica para seu tratamento. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TORICELLI, MARIANA; EVANGELISTA, SEBASTIANA RIBEIRO; OLIVEIRA, LARISSA ROLIM; VIEL, TANIA ARAUJO; BUCK, HUDSON SOUSA. Neuroprotective Effects of Kinin B2 Receptor in Organotypic Hippocampal Cultures of Middle-Aged Mice. FRONTIERS IN AGING NEUROSCIENCE, v. 11, JUL 12 2019. Citações Web of Science: 0.
BALTHAZAR, JANAINA; SCHOWE, NATALIA MENDES; CIPOLLI, GABRIELA CABETT; BUCK, HUDSON SOUSA; VIEL, TANIA ARAUJO. Enriched Environment Significantly Reduced Senile Plaques in a Transgenic Mice Model of Alzheimer's Disease, Improving Memory. FRONTIERS IN AGING NEUROSCIENCE, v. 10, SEP 26 2018. Citações Web of Science: 1.
MORZELLE, MARESSA CALDEIRA; SALGADO, JOCELEM MASTRODI; TELLES, MILENA; MOURELLE, DANILO; BACHIEGA, PATRICIA; BUCK, HUDSON SOUSA; VIEL, TANIA ARAUJO. Neuroprotective Effects of Pomegranate Peel Extract after Chronic Infusion with Amyloid-beta Peptide in Mice. PLoS One, v. 11, n. 11 NOV 9 2016. Citações Web of Science: 19.
CAETANO, A. L.; DONG-CRESTE, K. E.; AMARAL, F. A.; MONTEIRO-SILVA, K. C.; PESQUERO, J. B.; ARAUJO, M. S.; MONTOR, W. R.; VIE, T. A.; BUCK, H. S. Kinin B2 receptor can play a neuroprotective role in Alzheimer's disease. Neuropeptides, v. 53, p. 51-62, OCT 2015. Citações Web of Science: 8.

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