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Caracterização das proteínas LmRad9 e LmRad1 na resposta a danos no DNA de Leishmania major

Processo: 14/06824-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 31 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Luiz Ricardo Orsini Tosi
Beneficiário:Luiz Ricardo Orsini Tosi
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Leishmania major  Ciclo celular  Dano ao DNA  Reparo do DNA 

Resumo

Nosso laboratório estuda a existência e a função do complexo proteico 9-1-1 (Rad9-Rad1-Hus1) nos mecanismos de resposta a danos no DNA (DDR) do protozoário parasito Leishmania. Em outros eucariotos, este complexo atua na detecção de danos ao DNA e na sinalização de parada no ciclo celular para o reparo adequado da molécula de DNA. Demonstramos que a proteína homóloga de Hus1 no parasito participa na DDR e interage in vivo com LmRad9. As duas proteínas LmHus1 e LmRad9 ainda participam na manutenção de telômeros. Verificamos que a deficiência de LmHus1 prejudica a ativação do checkpoint em resposta ao estresse replicativo. Demonstramos também que LmHus1 é conservada na linhagem eucariótica, enquanto que LmRad9 apresenta uma baixa conservação. Além disso, o genoma do parasito parece não codificar um gene homólogo a Rad1. Estes dados sugerem um mecanismo peculiar de detecção e sinalização de danos no DNA. O estudo deste complexo em Leishmania deverá contribuir não apenas para o entendimento da homeostase genômica do parasito, mas também da evolução da DDR em eucariotos. Desta forma, o objetivo geral desta proposta é (i) identificar o possível gene homólogo de Rad1 em L. major; (ii) estudar a expressão e função de seu produto; (iii) investigar a arquitetura do possível complexo 9-1-1 do parasito; e (iv) ampliar a caracterização funcional das proteínas LmHus1 e LmRad9. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DAMASCENO, JEZIEL D.; OBONAGA, RICARDO; SILVA, GABRIEL L. A.; REIS-CUNHA, JOAO L.; DUNCAN, SAMUEL M.; BARTHOLOMEU, DANIELLA C.; MOTTRAM, JEREMY C.; MCCULLOCH, RICHARD; TOSI, LUIZ R. O. Conditional genome engineering reveals canonical and divergent roles for the Hus1 component of the 9-1-1 complex in the maintenance of the plastic genome of Leishmania. Nucleic Acids Research, v. 46, n. 22, p. 11835-11846, DEC 14 2018. Citações Web of Science: 2.
SANTOS, RENATO E. R. S.; SILVA, GABRIEL L. A.; SANTOS, ELAINE V.; DUNCAN, SAMUEL M.; MOTTRAM, JEREMY C.; DAMASCENO, JEZIEL D.; TOSI, LUIZ R. O. A DiCre recombinase-based system for inducible expression in Leishmania major. Molecular and Biochemical Parasitology, v. 216, p. 45-48, SEP 2017. Citações Web of Science: 4.
DAMASCENO, JEZIEL D.; SILVA, GABRIEL L. A.; TSCHUDI, CHRISTIAN; TOSI, LUIZ R. O. Evidence for regulated expression of Telomeric Repeat-containing RNAs (TERRA) in parasitic trypanosomatids. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 112, n. 8, p. 572-576, AUG 2017. Citações Web of Science: 1.
JEZIEL D DAMASCENO; GABRIEL LA SILVA; CHRISTIAN TSCHUDI; LUIZ RO TOSI. Evidence for regulated expression of Telomeric Repeat-containing RNAs (TERRA) in parasitic trypanosomatids. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 112, n. 8, p. -, Ago. 2017.
DAMASCENO, JEZIEL D.; OBONAGA, RICARDO; SANTOS, ELAINE V.; SCOTT, ALAN; MCCULLOCH, RICHARD; TOSI, LUIZ R. O. Functional compartmentalization of Rad9 and Hus1 reveals diverse assembly of the 9-1-1 complex components during the DNA damage response in Leishmania. Molecular Microbiology, v. 101, n. 6, p. 1054-1068, SEP 2016. Citações Web of Science: 8.

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