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Análise do padrão de resposta Th17, de células T regulatórias e do proteoma em pacientes com Doença de Chagas digestiva crônica

Processo: 14/04019-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Angela Maria Victoriano de Campos Soares
Beneficiário:Angela Maria Victoriano de Campos Soares
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Assunto(s):Doença de Chagas  Células Th17  Linfócitos T reguladores  Megacolon  Proteoma 

Resumo

A doença de Chagas (DC) é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruzi). É uma doença negligenciada e considerada um grave problema de saúde pública. É endêmica na América Latina, onde ainda existem aproximadamente 10 milhões de pessoas infectadas e mais de 25 milhões vivendo em áreas de risco. A DC possui duas fases, a aguda, que dura de 2 à 4 meses e é caracterizada pela alta parasitemia. Na maioria das vezes não apresenta sinais e sintomas específicos, porém se descoberta e tratada a tempo pode ser curada; e a fase crônica caracterizada pela baixa parasitemia, que persiste por toda a vida e pode ser dividida em três formas clínicas: indeterminada, cardíaca e digestiva. As manifestações da forma digestiva da DC são atribuídas à destruição de nervos do plexo mioentérico. O megaesôfago e o megacólon são as maiores causas de morbidade na forma clínica digestiva da DC crônica. Patologicamente, ambos os órgãos, esôfago e cólon, exibem um grande alargamento luminal e hipertrofia muscular. As células T usam diferentes mecanismos para regular a resposta imune durante a doença de Chagas, e as interações parasita-hospedeiro podem ser influenciadas pela relação células T efetoras/reguladoras. As células CD4+ quando cultivadas na presença de TGF-², IL-6, IL-1 B, IL-23 e IL-21 passam a expressar o fator de transcrição ROR³t e transformam-se na subpopulação Th17. Essas células, que produzem IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 e TNF-±, promovem um processo inflamatório intenso mediado por neutrófilos e estão associadas a doenças autoimunes e à resistência contra várias infecções bacterianas e parasíticas, mas também podem correlacionar-se com imunopatologia em diversas outras infecções. As células T regulatórias (Tregs) foram descritas como uma população de células T CD4+CD25+Foxp3+, que regula as respostas imune inata e adaptativa e possuem a capacidade de controlar resposta imune excessiva. As Tregs através da expressão de IL-10 e TGF-² atuam beneficiando os pacientes com a forma indeterminada da DC, mantendo o equilíbrio entre células efetoras que matam os parasitas e evitando o desenvolvimento da imunopatologia tecidual. As células Treg e Th17 têm os mesmos precursores de células T, porém efeitos opostos na inflamação e tolerância imunológica. Além disso, o desequilíbrio Treg/Th17 tem sido demonstrado em várias infecções. Proteômica clínica é definida como a análise de proteoma que se destina a melhorar a prática médica, por exemplo, em relação ao diagnóstico, prevenção, prognóstico ou terapia. Vários biomarcadores proteômicos têm sido descritos para uma variedade de doenças, e vários biomarcadores têm mostrado um grande valor em relação a abordagens atuais de gestão de doença, com base em estudos de validação. Em pacientes chagásicos a progressão da gravidade da doença, apresentada por uma ordem crescente de lesão cardíaca ou digestiva e morte celular, pode resultar na liberação de proteínas intracelulares no sistema periférico, e assim, alterar o perfil de proteoma. Até o momento, não existem marcadores que predizem o risco do desenvolvimento do megacólon ou megaesôfago em pacientes com DC crônica assintomática, e ainda existe a suspeita de que falhas nos mecanismos que controlam a resposta imune podem estar envolvidas no desenvolvimento da doença digestiva. Baseado na ausência destas informações, nossa hipótese é que pacientes com doença digestiva crônica apresentando megacólon e megaesôfago produzam altos níveis de IL-17, e possuam reduzidas frequência ou atividade supressora de Treg, além de um proteoma com padrão diferente, quando comparado com aqueles pacientes com a forma indeterminada da doença. Desta forma, o objetivo do presente trabalho será analisar a participação da resposta de padrão Th17, Treg e do proteoma no desenvolvimento das manifestações clínicas da doença de Chagas crônica digestiva. (AU)