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Investigação de um possível circuito funcional envolvendo microRNAs, MITF, MYO5A/DLC2, Rab27a e conexões com a cascata de invasão e metástase do melanoma

Processo: 14/18189-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 30 de junho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Enilza Maria Espreafico
Beneficiário:Enilza Maria Espreafico
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Tumores neuroectodérmicos  Melanoma  Metástase neoplásica  Apoptose  Movimento celular  Miosina tipo V  Inativação gênica 

Resumo

Ganho de capacidade invasiva e resistência à morte celular estão entre os principais requisitos para a metástase e embora várias linhas de evidência sugerem um papel para a miosina-Va neste processo, a relevância in vivo e os mecanismos continuam elusivos. A miosina-Va é superexpressa ao longo da progressão tumoral em melanoma e seu silenciamento por RNAi em células de melanoma inibe o crescimento independente de ancoragem, a migração e invasão in vitro (Alves et al., J. Inv. Dermatol., 2013). A superexpressão de um fragmento da miosina-Va (MVaf) contendo a região ligante de DLC2, em células de melanoma, induz apoptose de maneira dependente dos fatores pró-apoptóticos BMF/BIM e BAX/BAK, e é capaz de atenuar o crescimento tumoral em modelo murino (Izidoro-Toledo and Borges et al., Cell Death and Disease, 2013). Estudos recentes de nosso laboratório, ainda não publicados, sugerem que a miosina-Va interage com a quinase de adesão focal (FAK) e participa na dinâmica das adesões focais. Além disso, a expressão gênica de MYO5A é ativada por MITF, um fator de transcrição envolvido na progressão do melanoma, e mRNA para MYO5A é alvo de miR-145, um microRNA com função supressora de metástase. Outros grupos mostraram que a depleção de DLC2 causa a morte seletiva de células com mutação oncogênica em KRAS. Mutações no gene MYO5A estão associadas a vários tipos de câncer e a miosina-Va parece também promover a resistência a drogas e a migração celular in vivo. Sendo assim, o objetivo central desse projeto é estudar a contribuição da miosina-Va na cascata de invasão e metástase e na resistência a drogas em câncer, utilizando para análise o sistema IVIS spectrum e o sistema de microscopia multifóton, além do uso de bioinformática para explorar bancos de dados de sequenciamento e expressão gênica produzidos em larga escala. Diversos mecanismos moleculares serão explorados para melhor compreensão do papel da miosina-Va nos processos de sobrevivência celular e migração, entre eles, os mecanismos subjacentes à participação da miosina-Va na desmontagem e remontagem das adesões focais; análise do controle da expressão de miosina-Va em melanócitos/melanoma, centrando em sua relação com MITF e miR-145, um microRNA caracterizado como supressor de tumor e que tem o mRNA da miosina-Va como alvo; papel no tráfego vesicular relacionado a funções lisossomais, como efetor da GTPase RAB27A na liberação de exossomos, em funções envolvendo transportadores ABC e resistência a drogas. Propomos interferir na função da miosina-Va/DLC2 por shRNA, através da expressão de fragmentos da miosina-Va e com o uso de peptídeos ou pequenas drogas que possam romper o complexo ternário miosina-Va/DLC2/Bmf ou interferir na interação miosina-Va/melanofilina/Rab27a, miosina-Va/PTEN ou miosina-Va/FAK. Compostos sintéticos ou naturais serão selecionados através de docking molecular virtual nas estruturas dessas macromoléculas. Assim, esperamos contribuir para compreensão de como as funções da miosina-Va influenciam a malignidade tumoral, bem como explorar as possibilidades do desenvolvimento de novas moléculas e estratégias com potencial terapêutico. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CARDOSO, CIBELE; SERAFIM, RODOLFO B.; KAWAKAMI, AKINORI; PEREIRA, CRISTIANO GONCALVES; ROSZIK, JASON; VALENTE, VALERIA; VAZQUEZ, VINICIUS L.; FISHER, DAVID E.; ESPREAFICO, ENILZA M. The lncRNA RMEL3 protects immortalized cells from serum withdrawal-induced growth arrest and promotes melanoma cell proliferation and tumor growth. PIGMENT CELL & MELANOMA RESEARCH, v. 32, n. 2, p. 303-314, MAR 2019. Citações Web of Science: 1.
GOEDERT, LUCAS; PLACA, JESSICA RODRIGUES; FUZIWARA, CESAR SEIGI; ROSA MACHADO, MAIARO CABRAL; PLACA, DESIREE RODRIGUES; ALMEIDA, PALLOMA PORTO; SANCHES, TALITA PEREZ; DOS SANTOS, JAIR FIGUEREDO; CORVELONI, AMANDA CRISTINA; GOMES PEREIRA, ILLY ENNE; DE CASTRO, MARCELA MOTTA; KIMURA, EDNA TERUKO; SILVA, JR., WILSON ARAUJO; ESPREAFICO, ENILZA MARIA. Identification of Long Noncoding RNAs Deregulated in Papillary Thyroid Cancer and Correlated with BRAF(V600E) Mutation by Bioinformatics Integrative Analysis. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, MAY 10 2017. Citações Web of Science: 9.
ASSIS, L. H. P.; SILVA-JUNIOR, R. M. P.; DOLCE, L. G.; ALBORGHETTI, M. R.; HONORATO, R. V.; NASCIMENTO, A. F. Z.; MELO-HANCHUK, T. D.; TRINDADE, D. M.; TONOLI, C. C. C.; SANTOS, C. T.; OLIVEIRA, P. S. L.; LARSON, R. E.; KOBARG, J.; ESPREAFICO, E. M.; GIUSEPPE, P. O.; MURAKAMI, M. T. The molecular motor Myosin Va interacts with the cilia-centrosomal protein RPGRIP1L. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, MAR 7 2017. Citações Web of Science: 14.
GOEDERT, LUCAS; PEREIRA, CRISTIANO G.; ROSZIK, JASON; PLACA, JESSICA R.; CARDOSO, CIBELE; CHEN, GUO; DENG, WANLENG; YENNU-NANDA, VASHISHT GOPAL; SILVA, JR., WILSON A.; DAVIES, MICHAEL A.; ESPREAFICO, ENILZA M. RMEL3, a novel BRAF(V600E)-associated long noncoding RNA, is required for MAPK and PI3K signaling in melanoma. ONCOTARGET, v. 7, n. 24, p. 36711-36718, JUN 14 2016. Citações Web of Science: 13.

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