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Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma

Processo: 14/15982-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Carlos Frederico Martins Menck
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz ; Rodrigo da Silva Galhardo ; Veridiana Munford
Auxílios(s) vinculado(s):19/09648-0 - Atr modula a resistência a cisplatina em culturas 3D de células de câncer de mama via síntese de DNA translesão, PUB.ART
15/50080-6 - Impact of the circadian clock on the DNA repair capacity and drug sensitivity of normal and cancer cells: towards chronopersonalized chemotherapy, AP.R
15/00296-2 - EMU aprovado no processo 2014/15982-6: citômetro de fluxo de bancada, AP.EMU
Bolsa(s) vinculada(s):18/10061-0 - Papel da síntese translesão na resistência à cisplatina e temozolamida em células de Glioma, BP.DR
18/02853-4 - Caracterização de células deficientes para reparo acoplado à transcrição em resposta a estresse oxidativo, BP.IC
18/06619-6 - Bioinformática aplicada ao estudo de mutagênese humana, através de dados de exomas humanos, BP.TT
+ mais bolsas vinculadas 17/24217-0 - Mecanismos de resistência tumoral a cisplatina: processamento de lesões no DNA e efeito do ciclo circadiano, BP.DD
18/05216-5 - Caracterização genotípica de pacientes Xeroderma Pigmentosum brasileiros e procura por efeitos fundadores, BP.PD
17/24418-5 - Análise da mutagênese basal e dos danos induzidos por luz UVA em células de pacientes com Xeroderma Pigmentosum Variante, BP.DD
17/18781-0 - Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na manutenção do genoma mitocondrial, BP.DD
17/14833-5 - Papel do reparo por excisão de nucleotídeos no acúmulo de R-loops e na instabilidade de telômeros em células humanas, BP.PD
17/10502-4 - Relevância do estresse oxidativo em células pluripotentes induzidas e progenitoras neurais de pacientes deficientes em reparo por excisão de nucleotídeos, BP.DD
17/12338-7 - Efeitos da inibição de ATR na sensibilidade de células tumorais HPV +/- à cisplatina, BP.IC
16/25784-2 - Mecanismos de resistência ao tratamento com temozolomida em células de glioma, BP.PD
17/05680-0 - Mecanismos de síntese translesão em células humanas, BP.DD
17/05394-8 - Apoio técnico ao laboratório: cultura bacteriana e de células humanas, BP.TT
17/01760-0 - Investigação do envolvimento de lesões no genoma e seu reparo em células infectadas por Trypanosoma cruzi, BP.PD
17/02539-5 - Bioinformática aplicada ao estudo de mutagênese e transcrição diferencial, BP.TT
16/23722-0 - Preparação de estoques de vetores recombinantes derivados de vírus, BP.TT
16/05569-0 - Desenvolvimento de linhagens celulares isogênicas com diferentes alelos XPG via transdução com vetores lentivirais, BP.IC
15/23293-9 - Apoio técnico ao biotério: manutenção de linhagens de camundongo nocaute em genes de Reparo de DNA, BP.TT
15/25016-2 - Explorando o papel de NRF2 e ciclo circadiano como mediadores de resistência a quimioterápicos, BP.PD
15/20368-8 - Efeito da fotorremoção específica de lesões induzidas por luz ultravioleta em camundongos deficientes em reparo de DNA, BP.DD
15/15184-5 - Caracterização de linhagens de câncer pulmonar quanto à resistência à cisplatina, BP.IC
15/15884-7 - Apoio técnico ao laboratório, BP.TT
15/09485-2 - Preparação de estoques de vetores recombinantes derivados de vírus, BP.TT
15/00198-0 - Processo de replicação de DNA lesado por luz ultravioleta em células humanas: diferentes mecanismos para diferentes lesões?, BP.IC
14/25119-3 - Apoio técnico ao laboratório e cultura celular, BP.TT
14/04157-4 - Modulação da atividade de proteínas de reparo de DNA para potencialização de quimioterápicos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Xeroderma pigmentoso  Reparo do DNA  Genomas  Dano ao DNA  Espécies de oxigênio reativas 

Resumo

O material genético está sob constante agressão do meio ambiente ou mesmo por sub-produtos do metabolismo celular, que induzem lesões na molécula de DNA. As células apresentam várias respostas que as protegem dessas lesões, incluindo sua remoção através de mecanismos de reparo de DNA, ou tolerância a lesões, de forma que o material genético possa ser replicado ou transcrito, apesar dos danos. Nosso grupo tem desenvolvido trabalhos no sentido de compreender como atuam os mecanismos e respostas celulares que mantém a estabilidade genômica, assim como as consequências de lesões não removidas para as células e organismos. A importância desses sistemas para o funcionamento celular é atestada pelo alto grau de conservação evolutiva destes e, em seres humanos, dramaticamente ilustrada pela existência de problemas genéticos relacionados a defeitos em mecanismos de reparo de DNA ou comprometimento das respostas às lesões, que resultam em fenótipos clínicos com alta frequência de carcinogênese, problemas no desenvolvimento, neurodegeneração e envelhecimento precoce. Assim, parte importante deste projeto foca estudos em células humanas, sobretudo aquelas derivadas de pacientes com deficiências em mecanismos de reparo de DNA, como é o caso xeroderma pigmentosum (XP), síndrome de Cockayne (CS), tricotiodistrofia (TTD), além de outras síndromes identificadas mais recentemente. Em um dos subprojetos propostos, pretendemos investigar efeitos dos componentes UV da luz solar. O mecanismo de formação de lesões no genoma pela irradiação UVA, por exemplo, não é completamente compreendido e tampouco as respostas celulares a esses danos, sobretudo em relação a morte ou mutagênese. Dada a importância de processos oxidativos na geração de lesões endógenas nas células, as respostas que levam a diferentes tipos de morte celular após a indução de estresse oxidativo serão investigados em células com deficiências em reparo de DNA, buscando diferenças celulares que simulem os diferentes fenótipos clínicos de pacientes com neurodegeneração. Neste projeto pretendemos também investigar os processos celulares que permitem a replicação no genoma lesado. Abordagens de sequenciamento de nova geração (NGS) estão sendo propostas para estudos de mutagênese e também identificação de mutações e diagnóstico molecular de pacientes brasileiros com XP ou outras doenças relacionada a reparo de DNA. Esses estudos podem trazer dados interessantes das causas de determinados fenótipos clínicos, além de auxiliar os pacientes e seus familiares, com o reconhecimento da doença, possibilitada pelo diagnóstico molecular. Destacamos nesses estudos pacientes XP da região de Goiás, devido à alta frequência observada na região de Faina, onde a incidência é a maior do mundo devido ao isolamento geográfico e casamentos consanguíneos. Ainda neste projeto, pretendemos também estudar como as células humanas respondem a agentes quimioterápicos para câncer, para compreender os mecanismos de reparo envolvidos nas lesões induzidas por essas substâncias e em busca de alternativas terapêuticas que possam potencializar o combate às células tumorais. Finalmente, neste projeto pretendemos também estudar genes relacionados a reparo de DNA em bactérias de interesse básico (Caulobacter crescentus) ou médico (Pseudomonas aeruginosa). No caso da primeira, trata-se de um modelo excelente para estudos de genética bacteriana, e daremos continuidade à identificação da função de novos genes envolvidos na resposta a danos no DNA já iniciada anteriormente por nosso grupo, com sucesso. Com o modelo de P. aeruginosa, pretendemos investigar o envolvimento de genes de tolerância e reparo de DNA na resposta aos compostos antimicrobianos, bem como na mutagênese que leva ao surgimento de resistência a estes agentes. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Pós-doutorado em Biologia Molecular na USP com bolsa da FAPESP 
Pós-doutorado em biologia molecular na USP com Bolsa da FAPESP 
Estudo possibilita melhorar eficácia de tratamento de câncer de cérebro e de pele 
Estudos dos mecanismos de reparo do DNA recebem o Nobel de Química 

Publicações científicas (19)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MORENO, NATALIA CESTARI; MACHADO GARCIA, CAMILA CARRIAO; MUNFORD, VERIDIANA; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; PELEGRINI, ALESSANDRA LUIZA; CORRADI, CAMILA; SARASIN, ALAIN; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. The key role of UVA-light induced oxidative stress in human Xeroderma Pigmentosum Variant cells. Free Radical Biology and Medicine, v. 131, p. 432-442, FEB 1 2019. Citações Web of Science: 0.
MORENO, NATALIA CESTARI; MACHADO GARCIA, CAMILA CARRIAO; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; MUNFORD, VERIDIANA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. ATR/Chk1 Pathway is Activated by Oxidative Stress in Response to UVA Light in Human Xeroderma Pigmentosum Variant Cells. Photochemistry and Photobiology, v. 95, n. 1, p. 345-354, JAN 2019. Citações Web of Science: 1.
QUINET, ANNABEL; LERNER, LETICIA K.; MARTINS, DAVI J.; MENCK, CARLOS F. M. Filling gaps in translesion DNA synthesis in human cells. MUTATION RESEARCH-GENETIC TOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL MUTAGENESIS, v. 836, n. B, SI, p. 127-142, DEC 2018. Citações Web of Science: 0.
FORTUNATO, RODRIGO S.; GOMES, LUCIANA R.; MUNFORD, VERIDIANA; PESSOA, CAROLINA FITTIPALDI; QUINET, ANNABEL; HECHT, FABIO; KAJITANI, GUSTAVO S.; MILITO, CRISTIANE BEDRAN; CARVALHO, DENISE P.; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. DUOX1 Silencing in Mammary Cell Alters the Response to Genotoxic Stress. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2018. Citações Web of Science: 0.
REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; SILVA, MATHEUS MOLINA; QUINET, ANNABEL; CABRAL-NETO, JANUARIO BISPO; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. DNA repair pathways and cisplatin resistance: an intimate relationship. Clinics, v. 73, n. 1 2018. Citações Web of Science: 6.
ALVES, INGRID R.; LIMA-NORONHA, MARCO A.; SILVA, LARISSA G.; FERNANDEZ-SILVA, FRANK S.; FREITAS, ALINE LUIZA D.; MARQUES, MARILIS V.; GALHARDO, RODRIGO S. Effect of SOS-induced levels of imuABC on spontaneous and damage-induced mutagenesis in Caulobacter crescentus. DNA Repair, v. 59, p. 20-26, NOV 2017. Citações Web of Science: 1.
GOMES, LUCIANA R.; MENCK, CARLOS F. M.; LEANDRO, GIOVANA S. Autophagy Roles in the Modulation of DNA Repair Pathways. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 18, n. 11 NOV 2017. Citações Web of Science: 11.
ALVES, NILMARA DE OLIVEIRA; VESSONI, ALEXANDRE TEIXEIRA; QUINET, ANNABEL; FORTUNATO, RODRIGO SOARES; KAJITANI, GUSTAVO SATORU; PEIXOTO, MILENA SIMOES; HACON, SANDRA DE SOUZA; ARTAXO, PAULO; SALDIVA, PAULO; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO; BATISTUZZO DE MEDEIROS, SILVIA REGINA. Biomass burning in the Amazon region causes DNA damage and cell death in human lung cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, SEP 7 2017. Citações Web of Science: 8.
MARTINS-PINHEIRO, MARINALVA; OLIVEIRA, ALICE R.; VALENCIA, ALEXY O.; FERNANDEZ-SILVA, FRANK S.; SILVA, LARISSA G.; LOPES-KULISHEV, CARINA O.; ITALIANI, VALERIA C. S.; MARQUES, MARILIS V.; MENCK, CARLOS F.; GALHARDO, RODRIGO S. Molecular characterization of Caulobacter crescentus mutator strains. Gene, v. 626, p. 251-257, AUG 30 2017. Citações Web of Science: 0.
YAGURA, TEITI; SCHUCH, ANDRE PASSAGLIA; MACHADO GARCIA, CAMILA CARRIAO; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; MORENO, NATALIA CESTARI; FRIEDMANN ANGELI, JOSE PEDRO; MENDES, DAVI; SEVERINO, DIVINOMAR; SANCHEZ, ANGELICA BIANCHINI; DI MASCIO, PAOLO; GENNARI DE MEDEIROS, MARISA HELENA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. Direct participation of DNA in the formation of singlet oxygen and base damage under UVA irradiation. Free Radical Biology and Medicine, v. 108, p. 86-93, JUL 2017. Citações Web of Science: 4.
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MUNFORD, V.; CASTRO, L. P.; SOUTO, R.; LERNER, L. K.; VILAR, J. B.; QUAYLE, C.; ASIF, H.; SCHUCH, A. P.; DE SOUZA, T. A.; IENNE, S.; ALVES, F. I. A.; MOURA, L. M. S.; GALANTE, P. A. F.; CAMARGO, A. A.; LIBOREDO, R.; PENA, S. D. J.; SARASIN, A.; CHAIBUB, S. C.; MENCK, C. F. M. A genetic cluster of patients with variant xeroderma pigmentosum with two different founder mutations. British Journal of Dermatology, v. 176, n. 5, p. 1270-1278, MAY 2017. Citações Web of Science: 6.
VALENCIA, ESTELA YNES; ESPOSITO, FERNANDA; SPIRA, BENY; BLAZQUEZ, JESUS; GALHARDO, RODRIGO S. Ciprofloxacin-Mediated Mutagenesis Is Suppressed by Subinhibitory Concentrations of Amikacin in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 61, n. 3 MAR 2017. Citações Web of Science: 1.
LERNER, LETICIA K.; FRANCISCO, GUILHERME; SOLTYS, DANIELA T.; ROCHA, CLARISSA R. R.; QUINET, ANNABEL; VESSONI, ALEXANDRE T.; CASTRO, LIGIA P.; DAVID, TAYNAH I. P.; BUSTOS, SILVINA O.; STRAUSS, BRYAN E.; GOTTIFREDI, VANESA; STARY, ANNE; SARASIN, ALAIN; CHAMMAS, ROGER; MENCK, CARLOS F. M. Predominant role of DNA polymerase eta and p53-dependent translesion synthesis in the survival of ultraviolet-irradiated human cells. Nucleic Acids Research, v. 45, n. 3, p. 1270-1280, FEB 2017. Citações Web of Science: 10.
GOMES, LUCIANA R.; MENCK, CARLOS F. M.; CUERVO, ANA MARIA. Chaperone-mediated autophagy prevents cellular transformation by regulating MYC proteasomal degradation. AUTOPHAGY, v. 13, n. 5, p. 928-940, 2017. Citações Web of Science: 12.
REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; KAJITANI, GUSTAVO SATORU; QUINET, ANNABEL; FORTUNATO, RODRIGO SOARES; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. NRF2 and glutathione are key resistance mediators to temozolomide in glioma and melanoma cells. ONCOTARGET, v. 7, n. 30, p. 48081-48092, JUL 26 2016. Citações Web of Science: 22.
QUINET, ANNABEL; MARTINS, DAVI JARDIM; VESSONI, ALEXANDRE TEIXEIRA; BIARD, DENIS; SARASIN, ALAIN; STARY, ANNE; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. Translesion synthesis mechanisms depend on the nature of DNA damage in UV-irradiated human cells. Nucleic Acids Research, v. 44, n. 12, p. 5717-5731, JUL 8 2016. Citações Web of Science: 10.
GOMES, LUCIANA R.; VESSONI, ALEXANDRE T.; MENCK, CARLOS F. M. Microenvironment and autophagy cross-talk: Implications in cancer therapy. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 107, p. 300-307, MAY 2016. Citações Web of Science: 17.
VESSONI, ALEXANDRE TEIXEIRA; QUINET, ANNABEL; DE ANDRADE-LIMA, LEONARDO CARMO; MARTINS, DAVI JARDIM; MACHADO GARCIA, CAMILA CARRIAO; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; VIEIRA, DEBORA BRAGA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. Chloroquine-induced glioma cells death is associated with mitochondrial membrane potential loss, but not oxidative stress. Free Radical Biology and Medicine, v. 90, p. 91-100, JAN 2016. Citações Web of Science: 8.

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