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Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma

Processo: 14/15982-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Carlos Frederico Martins Menck
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz ; Rodrigo da Silva Galhardo ; Veridiana Munford
Auxílios(s) vinculado(s):15/50080-6 - Impact of the circadian clock on the DNA repair capacity and drug sensitivity of normal and cancer cells: towards chronopersonalized chemotherapy, AP.R
15/00296-2 - EMU aprovado no processo 2014/15982-6: citômetro de fluxo de bancada, AP.EMU
Bolsa(s) vinculada(s):18/10061-0 - Papel da síntese translesão na resistência à cisplatina e temozolamida em células de Glioma, BP.DR
18/02853-4 - Caracterização de células deficientes para reparo acoplado à transcrição em resposta a estresse oxidativo, BP.IC
18/06619-6 - Bioinformática aplicada ao estudo de mutagênese humana, através de dados de exomas humanos, BP.TT
+ mais bolsas vinculadas 17/24217-0 - Mecanismos de resistência tumoral a cisplatina: processamento de lesões no DNA e efeito do ciclo circadiano, BP.DD
18/05216-5 - Caracterização genotípica de pacientes xeroderma pigmentosum brasileiros e procura por efeitos fundadores, BP.PD
17/24418-5 - Análise da mutagênese basal e dos danos induzidos por luz UVA em células de pacientes com Xeroderma Pigmentosum Variante, BP.DD
17/18781-0 - Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na manutenção do genoma mitocondrial, BP.DD
17/14833-5 - Papel do reparo por excisão de nucleotídeos no acúmulo de R-loops e na instabilidade de telômeros em células humanas, BP.PD
17/10502-4 - Relevância do estresse oxidativo em células pluripotentes induzidas e progenitoras neurais de pacientes deficientes em reparo por excisão de nucleotídeos, BP.DD
17/12338-7 - Efeitos da inibição de ATR na sensibilidade de células tumorais HPV +/- à cisplatina, BP.IC
16/25784-2 - Mecanismos de resistência ao tratamento com temozolomida em células de glioma, BP.PD
17/05680-0 - Mecanismos de síntese translesão em células humanas, BP.DD
17/05394-8 - Apoio técnico ao laboratório: cultura bacteriana e de células humanas, BP.TT
17/01760-0 - Investigação do envolvimento de lesões no genoma e seu reparo em células infectadas por Trypanosoma cruzi, BP.PD
17/02539-5 - Bioinformática aplicada ao estudo de mutagênese e transcrição diferencial, BP.TT
16/23722-0 - Preparação de estoques de vetores recombinantes derivados de vírus, BP.TT
16/05569-0 - Desenvolvimento de linhagens celulares isogênicas com diferentes alelos XPG via transdução com vetores lentivirais, BP.IC
15/25016-2 - Explorando o papel de NRF2 e ciclo circadiano como mediadores de resistência a quimioterápicos, BP.PD
15/23293-9 - Apoio técnico ao biotério: manutenção de linhagens de camundongo nocaute em genes de Reparo de DNA, BP.TT
15/20368-8 - Efeito da fotorremoção específica de lesões induzidas por luz ultravioleta em camundongos deficientes em reparo de DNA, BP.DD
15/15184-5 - Caracterização de linhagens de câncer pulmonar quanto à resistência à cisplatina, BP.IC
15/15884-7 - Apoio técnico ao laboratório, BP.TT
15/09485-2 - Preparação de estoques de vetores recombinantes derivados de vírus, BP.TT
15/00198-0 - Processo de replicação de DNA lesado por luz ultravioleta em células humanas: diferentes mecanismos para diferentes lesões?, BP.IC
14/25119-3 - Apoio técnico ao laboratório e cultura celular, BP.TT
14/04157-4 - Modulação da atividade de proteínas de reparo de DNA para potencialização de quimioterápicos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Xeroderma pigmentoso  Reparo do DNA  Genomas  Dano ao DNA  Espécies de oxigênio reativas 

Resumo

O material genético está sob constante agressão do meio ambiente ou mesmo por sub-produtos do metabolismo celular, que induzem lesões na molécula de DNA. As células apresentam várias respostas que as protegem dessas lesões, incluindo sua remoção através de mecanismos de reparo de DNA, ou tolerância a lesões, de forma que o material genético possa ser replicado ou transcrito, apesar dos danos. Nosso grupo tem desenvolvido trabalhos no sentido de compreender como atuam os mecanismos e respostas celulares que mantém a estabilidade genômica, assim como as consequências de lesões não removidas para as células e organismos. A importância desses sistemas para o funcionamento celular é atestada pelo alto grau de conservação evolutiva destes e, em seres humanos, dramaticamente ilustrada pela existência de problemas genéticos relacionados a defeitos em mecanismos de reparo de DNA ou comprometimento das respostas às lesões, que resultam em fenótipos clínicos com alta frequência de carcinogênese, problemas no desenvolvimento, neurodegeneração e envelhecimento precoce. Assim, parte importante deste projeto foca estudos em células humanas, sobretudo aquelas derivadas de pacientes com deficiências em mecanismos de reparo de DNA, como é o caso xeroderma pigmentosum (XP), síndrome de Cockayne (CS), tricotiodistrofia (TTD), além de outras síndromes identificadas mais recentemente. Em um dos subprojetos propostos, pretendemos investigar efeitos dos componentes UV da luz solar. O mecanismo de formação de lesões no genoma pela irradiação UVA, por exemplo, não é completamente compreendido e tampouco as respostas celulares a esses danos, sobretudo em relação a morte ou mutagênese. Dada a importância de processos oxidativos na geração de lesões endógenas nas células, as respostas que levam a diferentes tipos de morte celular após a indução de estresse oxidativo serão investigados em células com deficiências em reparo de DNA, buscando diferenças celulares que simulem os diferentes fenótipos clínicos de pacientes com neurodegeneração. Neste projeto pretendemos também investigar os processos celulares que permitem a replicação no genoma lesado. Abordagens de sequenciamento de nova geração (NGS) estão sendo propostas para estudos de mutagênese e também identificação de mutações e diagnóstico molecular de pacientes brasileiros com XP ou outras doenças relacionada a reparo de DNA. Esses estudos podem trazer dados interessantes das causas de determinados fenótipos clínicos, além de auxiliar os pacientes e seus familiares, com o reconhecimento da doença, possibilitada pelo diagnóstico molecular. Destacamos nesses estudos pacientes XP da região de Goiás, devido à alta frequência observada na região de Faina, onde a incidência é a maior do mundo devido ao isolamento geográfico e casamentos consanguíneos. Ainda neste projeto, pretendemos também estudar como as células humanas respondem a agentes quimioterápicos para câncer, para compreender os mecanismos de reparo envolvidos nas lesões induzidas por essas substâncias e em busca de alternativas terapêuticas que possam potencializar o combate às células tumorais. Finalmente, neste projeto pretendemos também estudar genes relacionados a reparo de DNA em bactérias de interesse básico (Caulobacter crescentus) ou médico (Pseudomonas aeruginosa). No caso da primeira, trata-se de um modelo excelente para estudos de genética bacteriana, e daremos continuidade à identificação da função de novos genes envolvidos na resposta a danos no DNA já iniciada anteriormente por nosso grupo, com sucesso. Com o modelo de P. aeruginosa, pretendemos investigar o envolvimento de genes de tolerância e reparo de DNA na resposta aos compostos antimicrobianos, bem como na mutagênese que leva ao surgimento de resistência a estes agentes. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Pós-doutorado em Biologia Molecular na USP com bolsa da FAPESP 
Pós-doutorado em biologia molecular na USP com Bolsa da FAPESP 
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