Papel da galectina-1, rab2a, rab5a, rab17 e rab18 na citotoxicidade mediada por linfócitos T CD8

• Processo: 14/16352-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: João Gustavo Pessini Amarante Mendes
• Beneficiário: João Gustavo Pessini Amarante Mendes
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Linfócitos T CD8-positivos Linfócitos T citotóxicos Resposta imune Galectina 1 Proteínas rab de ligação ao GTP
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Citotoxicidade Celular | galectina-1 | grânulos citotóxicos | linfócitos T Citotoxicos | proteinas rab | resposta imune | citotoxicidade celular

Resumo

A exocitose de grânulos secretórios por linfócitos T CD8 (também chamados CTL - cytotoxic T lymphocyte) ou células NK (Natural Killer) é uma das armas mais importantes contra parasitas intracelulares e células tumorais. Apesar da intensa pesquisa sobre o desenvolvimento, ativação e função efetora destas células, o entendimento sobre mecanismos moleculares envolvidos na degranulação direcionada à célula alvo, morte desta e sobrevivência da célula efetora durante o ataque citotóxico continua limitado. Em particular, pouco se sabe sobre a composição/estrutura dos grânulos líticos das CTLs e NKs. Sabe-se que perforina e certas granzimas, sobretudo a granzima B, são fundamentais para a indução da morte nas células alvo. Além disso, alguns dos constituintes dos grânulos são responsáveis pela manutenção da estrutura dessa vesícula, incluindo o dobramento e transporte de proteínas, além de coordenar o processo de degranulação. Neste sentido, sabe-se que defeitos nas vias de tráfego intracelular constituem a base de um grande número de doenças, como por exemplo, as Síndromes de Griscelli, de Hermansky-Pudlak ou Chediak-Higashi. Resultados prévios do nosso grupo identificaram, através de uma análise proteômica, algumas dezenas de novas proteínas desses grânulos, além de alguns constituintes já conhecidos. Dentre elas foi identificada a galectina-1 (GAL-1), uma lecitina que reconhece beta-galactosídeos e participa de vários processos biológicos, incluindo a resposta imune adaptativa. Sabe-se que as galectinas podem interagir com glicanas das superfícies celulares do sistema imunológico no espaço extracelular e, dessa forma, promover a modulação da produção de citocinas e mediadores, adesão celular, apoptose, quimiotaxia e endocitose. Contudo, acreditava-se até o momento que GAL-1 tinha sua ação exógena apenas através de sua secreção das células por uma via não convencional que depende da manutenção da sua região de ligação a carboidratos. Nossos achados apontam um novo cenário para esta proteína, no contexto da resposta efetora das células citotóxicas, no qual GAL-1 seria secretada junto às outras proteínas dos grânulos citotóxicos e poderia, dessa forma, ter uma relação com um papel na resposta efetora de células citotóxicas. Além da GAL-1, outras proteínas reveladas em nossa análise proteômica, e que despertaram nosso interesse, foram a RAB2a, a RAB5a, a RAB17 e a RAB18. RABs constituem uma família de proteínas que apresentam um papel importante nos processos de tráfego intracelular de vesículas. Embora diversos trabalhos já tenham descrito funções biológicas às RABs, são escassos relatos na literatura sobre o papel destas proteínas no movimento dos grânulos citotóxicos em células NK e linfócitos T citotóxicos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CLEMENTE, TIAGO; VIEIRA, NARCISIO J.; CERLIANI, JUAN P.; ADRAIN, COLIN; LUTHI, ALEXANDER; DOMINGUEZ, MARIANA R.; YON, MONICA; BARRENCE, FERNANDA C.; RIUL, THALITA B.; CUMMINGS, RICHARD D.; et al. Proteomic and functional analysis identifies galectin-1 as a novel regulatory component of the cytotoxic granule machinery. CELL DEATH & DISEASE, v. 8, DEC 2017. (14/16352-6)