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Receptores estrogênicos e vias de sinalização intracelular envolvidas na regulação da proliferação de células do câncer testicular e do câncer prostático resistente à castração

Processo: 14/05292-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Catarina Segreti Porto
Beneficiário:Catarina Segreti Porto
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Maria de Fátima Magalhães Lazari
Assunto(s):Proliferação celular  Receptores estrogênicos  Movimento celular  Neoplasias testiculares  Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular 

Resumo

O câncer de testículo tem uma das maiores taxas de cura comparadas a outros cânceres, se não for metastático. No entanto, tem sido observada, além da infertilidade masculina, resistência ao tratamento em cerca de 30% de pacientes com câncer testicular não seminoma metastático. Há vários genes e vias de sinalização associadas ao câncer testicular. Os estrógenos, seus receptores e vias de sinalização acopladas a estes receptores podem ter um papel no desenvolvimento e manutenção destes tumores. O entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos pode revelar novos alvos terapêuticos para o tratamento. Assim, o objetivo deste estudo é investigar os efeitos do 17beta-estradiol (E2) e dos agonistas seletivos dos receptores estrogênicos ESR1 (PPT) e ESR2 (DPN) na expressão e na função do fator de transcrição KLF-4 nas células NT2/D1 (carcinoma embrionário) e TCam-2 (seminoma). Para tal, serão determinados após a ativação do ESR1 e/ou do ESR2 nestas células: i) a expressão do fator de transcrição KLF-4; ii) os mecanismos intracelulares envolvidos na estabilidade do KLF-4, como as proteínas envolvidas com sua degradação p-VHL, betaTrCP e ERK1/2; iii) a função do KLF-4 na regulação de proteínas envolvidas com o ciclo celular (Ciclinas D1, D2 e E e p27kip1) e iv) o papel do KLF-4 na migração/invasão celular e na expressão de TIMP2.Apesar da maioria dos cânceres prostáticos dependerem de andrógeno para o crescimento no estágio inicial e ser responsiva à terapia de ablação androgênica, em muitos casos o tumor progride para um fenótipo independente de andrógeno, também denominado resistente à castração (CRPC), que tende a progredir e levar à metástase e contra o qual não há uma terapia efetiva. Os estrógenos plasmáticos e produzidos localmente poderiam contribuir para o desenvolvimento e manutenção do CRPC. Assim, o objetivo deste estudo é investigar os efeitos da ativação dos clássicos receptores de estrógeno ESR1 e ESR2 na regulação da expressão e função da Beta-catenina, dos fatores de transcrição KLF-4 e ETV4 em célula de câncer prostático independente de andrógeno PC-3 e DU145, usadas como modelo de CRPC. Para tal, serão determinadas após a ativação do ESR1 e ESR2 nestas células: i) a expressão e a localização celular da beta-catenina não fosforilada, do KLF-4 e do ETV4; ii) a ligação da Beta-catenina não fosforilada ao fator de transcrição TCF/LEF e a expressão da Ciclina D1 e D2 e a incorporação de [Metil-3H]Timidina; iii) a estabilidade do KLF-4 na presença de inibidores de síntese proteica cicloheximida e de proteassoma MG132; iv) a regulação e o envolvimento das proteínas VHL e BetaTrCP com a degradação do KLF-4; v) a função do ER-KLF-4 e ER-ETV4 na expressão da p27kip1, p57 e TIMP2 e na formação de clones e invasão celular. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LOMBARDI, ANA PAOLA G.; VICENTE, CAROLINA M.; PORTO, CATARINA S. Estrogen Receptors Promote Migration, Invasion and Colony Formation of the Androgen-Independent Prostate Cancer Cells PC-3 Through beta-Catenin Pathway. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 11, APR 9 2020. Citações Web of Science: 0.
SOUZA, DEBORAH S.; LOMBARDI, ANA PAOLA G.; VICENTE, CAROLINA M.; LUCAS, THAIS FABIANA G.; ERUSTES, ADOLFO G.; PEREIRA, GUSTAVO J. S.; PORTO, CATARINA S. Estrogen receptors localization and signaling pathways in DU-145 human prostate cancer cells. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 483, p. 11-23, MAR 1 2019. Citações Web of Science: 1.
SILVA, RAFAEL DE SOUZA; LOMBARDI, ANA PAOLA G.; DE SOUZA, DEBORAH SIMAO; VICENTE, CAROLINA M.; PORTO, CATARINA S. Activation of estrogen receptor beta (ER beta) regulates the expression of N-cadherin, E-cadherin and beta-catenin in androgen-independent prostate cancer cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 96, p. 40-50, MAR 2018. Citações Web of Science: 3.
LOMBARDI, ANA PAOLA G.; PISOLATO, RAISA; VICENTE, CAROLINA M.; LAZARI, MARIA FATIMA M.; LUCAS, THAIS F. G.; PORTO, CATARINA S. Estrogen receptor beta (ER beta) mediates expression of beta-catenin and proliferation in prostate cancer cell line PC-3. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 430, n. C, p. 12-24, JUL 15 2016. Citações Web of Science: 11.

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