Espironolactona previne o desacoplamento da óxido nítrico sintase endotelial e a d...
- Auxílios pontuais (curta duração)
| Processo: | 14/07947-6 |
| Linha de fomento: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Vigência: | 01 de fevereiro de 2015 - 31 de julho de 2017 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas |
| Pesquisador responsável: | Ana Paula Couto Davel |
| Beneficiário: | Ana Paula Couto Davel |
| Instituição-sede: | Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil |
| Pesq. associados: | Maria Andréia Delbin |
| Assunto(s): | Endotélio vascular Músculo liso vascular Tecido adiposo Receptores adrenérgicos beta Receptores de mineralocorticoides |
Resumo
A crônica ativação dos receptores beta-adrenérgicos (beta-AR) é um dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos no disparo e agravamento de doenças cardiovasculares de alta mortalidade como hipertensão arterial e insuficiência cardíaca. Entretanto, apesar dos descritos efeitos cardíacos, pouco se sabe sobre os efeitos da hiperativação beta-AR na função vascular. Experimentalmente, a administração in vivo de doses diárias de isoproterenol (ISO), um agonista beta-AR não seletivo, é usado como um modelo não invasivo para estudo dos efeitos hiperativação beta-AR. Demonstrou-se que o tratamento com ISO induz aumento da contratilidade, disfunção endotelial, aumento da síntese de citocinas inflamatórias e estresse oxidativo em aorta de ratos e camundongos. Estes efeitos foram associados a aumento da atividade da proteína Gi, de MAPKs (kinase ativada por mitógenos) e menor dimerização da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), reduzindo a síntese e biodisponibilidade do fator vasodilatador derivado do endotélio, o NO. Recentemente observamos que o antagonismo do receptor de mineralocorticoides (MR) reverte o aumento da resposta contrátil, disfunção endotelial e estresse oxidativo induzidos pelo ISO em aorta, sugerindo uma interação entre as vias de sinalização beta-AR e MR. Os efeitos vasculares observados foram independentes de alterações hemodinâmicas e das concentrações plasmáticas de aldosterona e corticosterona, sugerindo que a hiperativação beta-AR induz ativação da sinalização MR vascular independente de efeitos sistêmicos. Entretanto, permanecem as seguintes questões: 1) se a hiperativação beta-AR induz a síntese e liberação de fatores ativadores do MR (aldosterona e glicocorticoides), ou a modulação da ação destes fatores nas células vasculares e adipócitos perivasculares (PVAT); 2) se a ativação beta-AR pode diretamente induzir a via de sinalização do MR; 3) qual seria a cascata intracelular da via beta-AR/ MR envolvida para desacoplamento da eNOS e estresse oxidativo vascular. Perante o fato de que as células endoteliais, musculares lisas vasculares e os adipócitos expressam beta-AR e MR, assim como possuem a maquinaria celular para sintetizar fatores ativadores do MR, o objetivo deste trabalho é testar a hipótese de que a hiperativação beta-AR induz a ativação do MR nas células vasculares e/ou no PVAT, e por esta via causa disfunção endotelial e desequilíbrio redox vascular. Para tal, será realizada a exposição prolongada ao agonista beta-AR isoproterenol in vivo em ratos e in vitro em cultura de células endoteliais, CMLV e adipócitos do PVAT, na presença ou não de antagonista MR. Na aorta e PVAT isolados dos ratos tratados e nos cultivos celulares, serão avaliados: a produção de corticosterona e aldosterona; as vias celulares para síntese e ação dos fatores ativadores de MR; a ativação das vias de sinalização do receptor beta-AR ligadas a proteína Gs e Gi; a produção de NO e espécies reativas do oxigênio. (AU)