Produção de antibióticos aminoglicosídeos menos tóxicos: estrutura, função e estudo de bioengenharia de enzimas biossintéticas chaves

• Processo: 14/50324-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Acordo de Cooperação: University of Cambridge
• Pesquisador responsável: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Beneficiário: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Pesquisador Responsável no exterior: Peter Leadlay
• Instituição Parceira no exterior: University of Cambridge, Inglaterra
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 10/15971-3 - Caracterização estrutural de enzimas envolvidas em vias de biossíntese de antibióticos com interesse biotecnológico, AP.JP
• Assunto(s): Bioengenharia Antibióticos Aminoglicosídeos Biossíntese de proteínas Cinética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bioquimica

Resumo

Os aminoglicosídeos são antibióticos que apresentam um núcleo central condensado com vários outros açúcares não usuais, como aminoaçúcares e deoxiaçúcares, que junto com os seus grupos funcionais são críticos para a sua atividade antibiótica, que está relacionada com a inibição da síntese proteica, devido a sua interação com a subunidade 305 do ribossomo bacteriano. Os antibióticos aminoglicosídeos são moléculas largamente utilizadas na medicina, apesar dos seus efeitos tóxicos, para o tratamento de doenças infecciosas. Nosso grupo de pesquisa, juntamente com o Grupo de Pesquisa do Professor Peter Leadlay, do Departament of Biochemistry - University of Cambridge-UK, vem estudando uma série de enzimas da biossíntese de alguns aminoglicosídeos, como a gentamicina e sisomicina. Várias dessas enzimas apresentam completa ausência de estudos funcionais, tanto in vitro como in vivo e as funções das mesmas são somente hipotéticas baseado em análises de homologia sequencial. Além disso, essas biossínteses apresentam peculiaridades que podem ser exploradas em biossíntese combinatorial gerando novos derivados de aminoglicosídeos que possam apresentar atividades biológicas alteradas. Preliminarmente vários dos genes responsáveis para estas enzimas já foram clonados, suas atividades cinéticas caracterizadas pelo laboratório do Prof. Peter Leadlay e estudos cristalográficos e biofísicos estão sendo realizados por nosso laboratório, na qual pelo menos duas dessas enzimas já foram cristalizadas e as estruturas serão resolvidas por métodos experimentais devido à baixa similaridade com qualquer outra estrutura. A possibilidade de mobilização dos grupos de pesquisa poderá contribuir fortemente em uma formação multidisciplinar por ambas as partes no processo de desenvolvimento de novos antibióticos, permitindo a troca de conhecimentos de técnicas biofísicas, caracterização cinética e de genética e biologia molecular de Streptomyces. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE ARAUJO, NATALIA CERRONE; BURY, PRISCILA DOS SANTOS; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; HUANG, FANGLU; PARISE-FILHO, ROBERTO; LEADLAY, PETER; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal Structure of GenD2, an NAD-Dependent Oxidoreductase Involved in the Biosynthesis of Gentamicin. ACS Chemical Biology, v. 14, n. 5, p. 925-933, MAY 2019. (10/15971-3, 15/09188-8, 14/07843-6, 14/50324-0)

BURY, PRISCILA DOS SANTOS; HUANG, FANGLU; LI, SICONG; SUN, YUHUI; LEADLAY, PETER F.; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Structural Basis of the Selectivity of GenN, an Aminoglycoside N-Methyltransferase Involved in Gentamicin Biosynthesis. ACS Chemical Biology, v. 12, n. 11, p. 2779-2787, NOV 2017. (14/07843-6, 10/15971-3, 15/09188-8, 14/50324-0)