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Hippo-YAP como uma via de convergência dos sinais bioquímicos e mecânicos provenientes da matriz extracelular durante a morfogênese da glândula mamária e a progressão do câncer de mama

Resumo

O comportamento das células e a homeostase tecidual não são apenas reguladas por sinais químicos solúveis. Fatores microambientais como o arranjo da matriz extracelular (MEC), a geometria tecidual e forças mecânicas são fontes de sinais capazes de determinar o destino de uma célula. A via Hippo-YAP (Hippo é uma cascata de quinases que inativa YAP, um co-ativador de transcrição) regula o crescimento e o tamanho de órgãos e também age em células tronco mesenquimais como um "sensor" de sinais mecânicos do microambiente. Uma análise bioinformática de transcriptomas indica que genes regulados por YAP são diferencialmente expressados durante o desenvolvimento da glândula mamária e a progressão do câncer de mama. Resultados preliminares sugerem que a laminina-111 (LN1), uma proteína da MEC que induz a diferenciação funcional do epitélio mamário, reduz YAP nuclear em células não-malignas. Portanto, a hipótese desse projeto é que Hippo-YAP possa estar envolvido no crescimento controlado e quiescência da glândula mamária, que a LN1 e a viscosidade do microambiente controle a atividade da via na glândula e que estes processos estejam desregulados no câncer de mama. Serão utilizados ensaios fisiologicamente relevantes de cultura 3D que mimetizam a ramificação do epitélio mamário e a progressão do câncer mama em conjunto com técnicas de biologia molecular, bioquímica, bioinformática e microscopia. A expectativa é que a conclusão desse projeto esclarecerá aspectos da regulação da proliferação e invasão celular que são características fundamentais da progressão do câncer, e que essas informações poderão ser utilizadas para o aprimoramento de técnicas de diagnóstico, prognóstico e tratamento da doença. (AU)

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Como o câncer de mama resiste à quimioterapia 
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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GOMES, LUCIANA RODRIGUES; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; MARTINS, DAVI JARDIM; PETISCO FIORE, ANA PAULA ZEN; KINKER, GABRIELA SARTI; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. ATR mediates cisplatin resistance in 3D-cultured breast cancer cells via translesion DNA synthesis modulation. CELL DEATH & DISEASE, v. 10, . (14/25832-1, 14/10492-0, 11/50856-3, 14/15982-6)
ZEN PETISCO FIORE, ANA PAULA; RIBEIRO, PEDRO DE FREITAS; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE. Sleeping Beauty and the Microenvironment Enchantment: Microenvironmental Regulation of the Proliferation-Quiescence Decision in Normal Tissues and in Cancer Development. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 6, . (17/18641-3, 14/25832-1, 14/10492-0, 17/18067-5)
FIORE, ANA PAULA ZEN PETISCO; SPENCER, VIRGINIA A.; MORI, HIDETOSHI; CARVALHO, HERNANDES F.; BISSELL, MINA J.; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE. Laminin-111 and the Level of Nuclear Actin Regulate Epithelial Quiescence via Exportin-6. CELL REPORTS, v. 19, n. 10, p. 2102-2115, . (14/50938-8, 14/25832-1, 14/10492-0)

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