Papel da resistência à insulina no recrutamento pulmonar de eosinófilos em camundongos obesos: potencial anti-inflamatório e antioxidante do resveratrol

• Processo: 14/02130-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Edson Antunes
• Beneficiário: Edson Antunes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Obesidade Asma Resveratrol Eosinófilos Resistência à insulina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Asma | eosinófilos | obesidade | resistência a insulina | Resveratrol | Inflamação

Resumo

A obesidade e a asma são doenças prevalentes e crescentes, e ambas têm impacto significativo na saúde pública mundial. A obesidade é um fator importante no desenvolvimento da asma, piorando, inclusive, os quadros de asma pré-existente. Entretanto, ainda são escassos os estudos destinados à compreensão dos mecanismos envolvidos na exacerbação da asma em animais obesos, e, entre aqueles existentes, a maioria tem focado somente na hiperreatividade brônquica. Há cerca de cinco anos iniciamos um estudo visando padronização de modelo de obesidade em camundongos C57BL6/J, através de dieta hiperlipídica. Observamos que camundongos C57BL6/J obesos por indução de dieta hierlipídicas tornam-se resistentes à insulina e apresentam exacerbação do infiltrado eosinofílico pulmonar frente ao desafio com ovalbumina (OVA), um fenômeno acompanhado por marcante eosinopoese medular. Outro achado importante foi que o tratamento com o agente anti-hiperglicemiante, metformina, corrige tanto a resistência à insulina como a inflamação eosinofílica pulmonar nos camundongos obesos. A metformina também corrige os níveis elevados de TNF-±, eotaxina e NOx, assim como o aumento da expressão de iNOS no tecido pulmonar. O óxido nítrico (NO) desempenha papel modulatório importante tanto no desenvolvimento da obesidade como na resistência à insulina. O NO é também apontado como mediador-chave na inflamação asmática, sendo que os níveis deste mediador encontram-se elevados no lavado broncoalveolar (LBA) de camundongos obesos. Assim, parece-nos relevante estudar se a produção excessiva de NO está diretamente relacionada ao desenvolvimento de resistência à insulina no pulmão de animais obesos, que poderá se dar através de nitração e nitrosilação de proteínas essenciais para a captação de glicose. Espécies reativas de oxigênio (ERO) e de nitrogênio (ERN) têm sido implicadas na asma e na obesidade, e de fato o antioxidante, resveratrol, atenua o a resistência a insulina em roedores alimentados com dieta hiperlipídica, conforme avaliado por medidas de ativação da p-AMPK, via PDE4 e SIRT1. Dessa forma, em camundongos obesos previamente sensibilizados e desafiados com OVA (e respectivos grupos controles), pretendemos elucidar a importância da resistência à insulina para a exacerbação do recrutamento eosinofílico pulmonar, com especial atenção à expressão de proteínas envolvidas na via de sinalização da insulina como p-IR, p-IRS-1, p-AKT e GLUT4 no tecido pulmonar. Pretendemos avaliar o papel do NO na resistência à insulina no pulmão de camundongos obesos e sensibilizados com OVA, através de ensaios de nitrosilação e nitração de proteínas envolvidas na sinalização da insulina, quantificando-se também a produção de espécies reativas de oxigênio (H2O2, O2-) e de nitrogênio (ONOO-) no tecido pulmonar e LBA dos animais. Avaliaremos o efeito do anti-oxidante, resveratrol, sobre o quadro inflamatório pulmonar alérgico através da análise do perfil celular e expressão da SIRT1, PDE4 e p-AMPK no LBA/tecido pulmonar. Na medula óssea dos animais (tratados ou não com resveratrol), avaliaremos a adesão de eosinófilos em placas recobertas com VCAM-1 e ICAM-1, assim como a expressão de VLA-4 e Mac-1(moléculas de adesão) e CCR3 (receptor para quimiocinas). (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ANDRE, DIANA MAJOLLI; CALIXTO, MARINA CIARALLO; SOLLON, CAROLINA; ALEXANDRE, EDUARDO COSTA; LEIRIA, LUIZ O.; TOBAR, NATALIA; ANHE, GABRIEL FORATO; ANTUNES, EDSON. Therapy with resveratrol attenuates obesity-associated allergic airway inflammation in mice. International Immunopharmacology, v. 38, p. 298-305, SEP 2016. (14/02130-1)

ANDRE, DIANA MAJOLLI; HORIMOTO, CRISTINA MAKI; CALIXTO, MARINA CIARALLO; ALEXANDRE, EDUARDO COSTA; ANTUNES, EDSON. Epigallocatechin-3-gallate protects against the exacerbation of allergic eosinophilic inflammation associated with obesity in mice. International Immunopharmacology, v. 62, p. 212-219, SEP 2018. (14/02130-1)

MENDES-SILVERIO, CAMILA B.; LESCANO, CAROLINE H.; ZAMINELLI, TIAGO; SOLLON, CAROLINA; ANHE, GABRIEL F.; ANTUNES, EDSON; MONICA, FABIOLA Z.. Activation of soluble guanylyl cyclase with inhibition of multidrug resistance protein inhibitor-4 (MRP4) as a new antiplatelet therapy. Biochemical Pharmacology, v. 152, p. 165-173, JUN 2018. (14/02130-1)

ANDRE, DIANA M.; CALIXTO, MARINA C.; SOLLON, CAROLINA; ALEXANDRE, EDUARDO C.; TAVARES, EDITH B. G.; NAIME, ANA C. A.; ANHE, GABRIEL F.; ANTUNES, EDSON. High-fat diet-induced obesity impairs insulin signaling in lungs of allergen-challenged mice: Improvement by resveratrol. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, DEC 11 2017. (14/02130-1)