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Vida sem carnosina: desenvolvimento e caracterização de um modelo de rato nocaute para estudo do papel fisiológico da carnosina e suas implicações para o exercício físico e metabolismo muscular

Resumo

A carnosina (²-alanil-L-histidina) é um dipeptídeo presente em abundância nos músculos esquelético, cardíaco, e em tecidos excitáveis como o cérebro. A despeito de suas elevadas concentrações intrateciduais, as funções fisiológicas desempenhadas pela carnosina e seus análogos metilados ainda são pouco compreendidas. Evidências indicam que a carnosina é um importante tampão de ácidos produzidos durante o esforço físico intenso, fato corroborado pela melhora de performance observada em exercícios de alta intensidade após um período de suplementação de ²-alanina. Atribui-se à carnosina outras funções, como aumento da sensibilidade ao cálcio do aparato contrátil e proteção contra o estresse oxidativo. Neste projeto, propomos a criação de um modelo de ratos nocautes para o gene que sintetiza carnosina nos tecidos (CARNS1), deixando-os constitutivamente livre de carnosina e anserina, para assim avaliarmos as funções desses dipeptídeos sobre a fisiologia muscular esquelética e cardíaca, bem como sua participação durante o exercício e nas respostas ao treinamento. Os animais nocautes serão produzidos por empresa terceirizada e, tão logo a colônia seja estabelecida em nosso laboratório, 5 estudos serão conduzidos. Ressalta-se que o estabelecimento dessa colônia abre a possibilidade de uma linha de pesquisa nova na Instituição sede, e que inúmeros outros estudos, além dos 5 propostos, podem ser executados. No entanto, para manter o projeto factível em relação a prazos e custos, propormos apenas os 5 estudos agora apresentados: 1) avaliar o impacto da ausência de carnosina/anserina sobre as propriedades contráteis do músculo isolado, sobre a morfologia, capacidade tamponante, expressão de genes do metabolismo de carnosina, expressão e fosforilação de proteínas envolvidas no manuseio do cálcio e respostas fisiológicas à contração até exaustão; 2) avaliar o impacto da ausência de carnosina/anserina na tolerância ao exercício de alta intensidade, bem como nas respostas fisiológicas do músculo esquelético ao exercício intenso, incluindo lactato e pH sanguíneos, lactato e pH musculares, glicogênio e atividade de enzimas-chave do metabolismo muscular; 3) impacto da ausência de carnosina/anserina sobre a capacidade antioxidante (não-enzimática) total do músculo esquelético, bem como proteção ao dano oxidativo induzido pelo treinamento físico aeróbio de alto volume, com medidas que incluem produtos avançados da glicação, marcadores de dano celular e grupos carbonila ligados a proteínas; 4) impacto da ausência de carnosina/anserina sobre a função contrátil ventricular (medida in-vivo e ex-vivo) e do miocárdio (medida in-vitro), bem como sobre o transiente de cálcio no miocárdio; 5) avaliar se a suplementação de carnosina é capaz de repletar o conteúdo de carnosina/anserina nos músculos esquelético e cardíaco, assim como verificar se essa repleção é acompanhada de reganho de função, avaliando os mesmos parâmetros já descritos nos estudos anteriores. Em todos os estudos, o grupo de animais nocaute será comparado com animais selvagens de peso e idade semelhantes. (AU)

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Publicações científicas (26)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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SAUNDERS, BRYAN; ELLIOTT-SALE, KIRSTY; ARTIOLI, GUILHERME G.; SWINTON, PAUL A.; DOLAN, EIMEAR; ROSCHEL, HAMILTON; SALE, CRAIG; GUALANO, BRUNO. beta-alanine supplementation to improve exercise capacity and performance: a systematic review and meta-analysis. BRITISH JOURNAL OF SPORTS MEDICINE, v. 51, n. 8, p. 658+, . (14/11948-8, 15/11328-2, 13/14746-4)
DA SILVA, RAFAEL PIRES; DE OLIVEIRA, LUANA FARIAS; SAUNDERS, BRYAN; KRATZ, CAROLINE DE ANDRADE; PAINELLI, VITOR DE SALLES; SILVA, VINICIUS DA EIRA; BOUZAS MARINS, JOAO CARLOS; FRANCHINI, EMERSON; GUALANO, BRUNO; ARTIOLI, GUILHERME GIANNINI. Effects of -alanine and sodium bicarbonate supplementation on the estimated energy system contribution during high-intensity intermittent exercise. Amino Acids, v. 51, n. 1, p. 83-96, . (16/50438-0, 12/13026-5, 13/04806-0, 13/14746-4, 14/11948-8)
KRATZ, CAROLINE DE ANDRADE; PAINELLI, VITOR DE SALLES; DE ANDRADE NEMEZIO, KLEINER MARCIO; DA SILVA, RAFAEL PIRES; FRANCHINI, EMERSON; ZAGATTO, ALESSANDRO MOURA; GUALANO, BRUNO; ARTIOLI, GUILHERME GIANNINI. Beta-alanine supplementation enhances judo-related performance in highly-trained athletes. JOURNAL OF SCIENCE AND MEDICINE IN SPORT, v. 20, n. 4, p. 403-408, . (13/04806-0, 14/11948-8, 13/14746-4)
PAINELLI, VITOR DE SALLES; NEMEZIO, KLEINER MARCIO; PINTO, ANA JESSICA; FRANCHI, MARIANA; ANDRADE, ISABEL; RIANI, LUIZ AUGUSTO; SAUNDERS, BRYAN; SALE, CRAIG; HARRIS, ROGER CHARLES; GUALANO, BRUNO; et al. High-Intensity Interval Training Augments Muscle Carnosine in the Absence of Dietary Beta-alanine Intake. MEDICINE AND SCIENCE IN SPORTS AND EXERCISE, v. 50, n. 11, p. 2242-2252, . (13/04806-0, 16/50438-0, 14/11948-8, 13/14746-4)
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TRITTO, ALINE C.; BUENO, SALOMAO; RODRIGUES, ROSA M. P.; GUALANO, BRUNO; ROSCHEL, HAMILTON; ARTIOLI, GUILHERME G.. Negligible Effects of beta-Hydroxy-beta-Methylbutyrate Free Acid and Calcium Salt on Strength and Hypertrophic Responses to Resistance Training: A Randomized, Placebo-Controlled Study. INTERNATIONAL JOURNAL OF SPORT NUTRITION AND EXERCISE METABOLISM, v. 29, n. 5, p. 505-511, . (14/11948-8)
SILVA, VINICIUS DA EIRA; PAINELLI, VITOR DE SALLES; SHINJO, SAMUEL KATSUYUKI; PEREIRA, WAGNER RIBEIRO; CILLI, EDUARDO MAFFUD; SALE, CRAIG; GUALANO, BRUNO; OTADUY, MARIA CONCEPCION; ARTIOLI, GUILHERME GIANNINI. Magnetic Resonance Spectroscopy as a Non-invasive Method to Quantify Muscle Carnosine in Humans: a Comprehensive Validity Assessment. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, . (13/04806-0, 14/11948-8, 13/14746-4)
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GONCALVES, LIVIA DE SOUZA; SALES, LUCAS PEIXOTO; SAITO, TIEMI RAQUEL; CAMPOS, JULIANE CRUZ; FERNANDES, ALAN LINS; NATALI, JOSE; JENSEN, LEONARDO; ARNOLD, ALEXANDRE; RAMALHO, LISLEY; BECHARA, LUIZ ROBERTO GRASSMANN; et al. Histidine dipeptides are key regulators of excitation-contraction coupling in cardiac muscle: Evidence from a novel CARNS1 knockout rat model. REDOX BIOLOGY, v. 44, . (17/16540-5, 13/14746-4, 17/11142-1, 13/07937-8, 17/13552-2, 19/24899-9, 18/14544-6, 19/25032-9, 14/11948-8, 20/04006-7)
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