Desenvolvimento e aplicação de simulação computacional e análise espectroscópica para o estudo de metaloenzimas e de proteínas flexíveis

• Processo: 14/21900-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de janeiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Guilherme Menegon Arantes
• Beneficiário: Guilherme Menegon Arantes
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Simulação de dinâmica molecular Simulação por computador Estrutura eletrônica Metaloproteínas Bioenergia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioenergia | complexação de ligantes | Dinâmica Molecular | Estrutura eletrônica | Metaloproteínas | Mm | potenciais híbridos QM | Bioquímica computacional

Resumo

A importância de simulação computacional nas áreas de química, bioquímica e biofísica molecular é crescente. O prêmio Nobel de Química concedido em 2013 pelo desenvolvimento de métodos híbridos de simulação molecular é um claro reconhecimento desta importância.A proposta de pesquisa apresentada aqui será realizada no laboratório de Bioquímica e Biofísica Computacionais recentemente instalado no Instituto de Química da USP (IQ-USP) e envolve cinco bolsistas que já trabalham no laboratório (1 pós-doc, 3 pós-graduandos e 1 iniciação científica), além de colaboradores no exterior. O projeto é focado no desenvolvimento e na aplicação de métodos inovadores em simulação molecular.Propomos estudar importantes biomoléculas envolvidas em processos energéticos e de reconhecimento molecular. As duas principais metaloproteínas estudadas serão a rubredoxina e a citocromo bc1 (ou complexo mitocondrial III). Investigaremos fenômenos eletrônicos associados aos seus grupos prostéticos, agregados de ferro-enxofre, por simulações moleculares com descrições de potencial híbrido de química quântica e mecânica molecular (QC/MM), assim como por aproximações propostas e implementadas por nós para o estudo de metaloproteínas. Também estudaremos a flexibilidade estrutural e a complexação com pequenos ligantes da fosfatase humana Cdc25B, que é um possível alvo para o desenvolvimento de inibidores antineoplásicos.No caso da rubredoxina, continuaremos a investigação do seu desenovelamento forçado, em comparação com experimentos de microscopia de força atômica (AFM). A dependência anisotrópica do desenovelamento e a ação de agentes químicos na estabilidade das ligações Fe--S da rubredoxina serão estudadas. Para a citocromo bc1, pretendemos elucidar detalhadamente o mecanismo molecular do ciclo Q, e as transferências de elétron e H+ acopladas envolvendo seu substrato ubiquinona, assim como o caminho para difusão e a estequiometria de complexação entre este substrato e os sítios de oxidorredução. Já para a Cdc25B, desenvolveremos procedimentos para incorporar dados experimentais, derivados de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), na modelagem computacional da sua estrutura e da sua complexação a inibidores. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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SAYEGH, RAPHAEL S. R.; TAMAKI, FABIO K.; MARANA, SANDRO R.; SALINAS, ROBERTO K.; ARANTES, GUILHERME M.. Conformational flexibility of the complete catalytic domain of Cdc25B phosphatases. PROTEINS-STRUCTURE FUNCTION AND BIOINFORMATICS, v. 84, n. 11, p. 1567-1575, NOV 2016. (14/19439-5, 08/55914-9, 13/17883-2, 14/21900-2, 12/00543-1)

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