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Terapia gênica baseada em hormônio de crescimento: injeção de DNA plasmidial e implante de células microencapsuladas em camundongos anões

Processo: 14/19757-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2015 - 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Cibele Nunes Peroni
Beneficiário:Cibele Nunes Peroni
Instituição-sede: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Paolo Bartolini
Bolsa(s) vinculada(s):16/06781-2 - Eletrotransferência de DNA plasmidial contendo o gene do hormônio de crescimento humano ou murino para correção fenotípica de camundongos anões, BP.TT
Assunto(s):Terapia genética  Nanismo  Hormônio do crescimento humano  Plasmídeos  Fenótipo 

Resumo

Em trabalhos anteriores desenvolvemos metodologias alternativas de terapia gênica ex vivo e in vivo para a correção fenotípica do nanismo, utilizando os genes do hormônio de crescimento humano (hGH) e de camundongo (mGH). Nesses estudos foram empregados dois modelos animais de deficiência de GH, os camundongos anões imunocompetentes (lit/lit) e os anões imunodeficientes (lit/scid). Tanto na metodologia ex vivo, baseada no implante de queratinócitos humanos transduzidos com vetores retrovirais, como na in vivo, na qual é realizada a eletrotransferência de DNA plasmidial no músculo quadríceps dos camundongos, foram obtidos efeitos fenotípicos significativos com aumento de peso corpóreo de até ~50%, correspondente a uma aproximação à normalidade (catch-up growth) de 27% em relação ao camundongo de tamanho normal, especialmente no caso da metodologia in vivo. No presente projeto, com o objetivo de aumentar esta porcentagem de correção fenotípica e de se aproximar mais de modelos pré-clínicos, pretendemos: A) dar continuidade às pesquisas relativas ao nosso modelo de terapia gênica in vivo introduzindo variáveis na administração de DNA plasmidial contendo os genes do mGH ou do hGH em camundongos lit/lit ou lit/scid; B) implantar células epiteliais de retina humana, transfectadas por um sistema transposon que expressa hGH ou mGH e microencapsuladas, em camundongos lit/lit. Na primeira atividade serão estudadas as possibilidades de utilização dos vetores em protocolos menos agressivos de eletrotransferência com não exposição do músculo e escolha de outro músculo, possivelmente o tibial anterior ou utilização de uma técnica atenuada de injeção hidrodinâmica (pseudo-hidrodinâmica) e camundongos mais jovens (< 40 dias de idade), avaliando-se condições que permitam níveis maiores de IGF-I circulante, em analogia às condições de tratamento de crianças deficientes de GH. No segundo caso será desenvolvida uma técnica alternativa, em que células humanas epiteliais já bastante empregadas em protocolos clínicos de terapia celular serão utilizadas, pela primeira vez, em um modelo para tratamento da deficiência de GH. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CECCHI, C. R.; HIGUTI, E.; LIMA, E. R.; VIEIRA, D. P.; SQUAIR, P. L.; PERONI, C. N.; BARTOLINI, P. Efficient Non-Invasive Plasmid-DNA Administration into Tibialis Cranialis Muscle of ``Little{''} Mice. CURRENT MOLECULAR MEDICINE, v. 17, n. 3, p. 230-235, 2017. Citações Web of Science: 0.
HIGUTI, ELIZA; CECCHI, CLAUDIA R.; OLIVEIRA, NELIO A. J.; LIMA, ELIANA R.; VIEIRA, DANIEL P.; AAGAARD, LARS; JENSEN, THOMAS G.; JORGE, ALEXANDER A. L.; BARTOLINI, PAOLO; PERONI, CIBELE N. Partial correction of the dwarf phenotype by non-viral transfer of the growth hormone gene in mice: Treatment age is critical. GROWTH HORMONE & IGF RESEARCH, v. 26, p. 1-7, FEB 2016. Citações Web of Science: 2.

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