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Ativação da resposta citotóxica mediada pelas células natural killer e TCD8+ polifuncionais por agonistas de receptores toll-like na micose fungóide e síndrome de Sézary

Resumo

O Linfoma de células T cutâneo (CTCL), do tipo não Hodgkin, tem como forma mais frequente a Micose Fungóide (MF) e Síndrome de Sézary (SS). Nos estágios iniciais do CTCL há um domínio do perfil regulador nas lesões de pele e com o avanço da doença há predomínio de células TCD4+ de padrão Th2. Em paralelo, em função dos mecanismos de escape tumoral, há um declínio na atividade das células TCD8+ e células NK efetoras, componentes essenciais da resposta antitumoral e controle da progressão da doença. A utilização de adjuvantes de imunidade inata como os ligantes de receptores Toll-like, principalmente os intracelulares, tem sido explorados para potencializar a imunidade antitumoral. Desta forma, o objetivo do trabalho é analisar na micose fungóide/Síndrome Sézary o potencial de resposta das células NK e células TCD8+ polifuncionais aos agonistas de receptores Toll-like e indutor de STING (estimulador de genes para IFN tipo I). A frequência de células T reguladoras (Foxp3+) serão avaliadas. Para tal, inicialmente, as células mononucleares (CMN) do sangue periférico de pacientes MF/SS serão avaliadas a capacidade de secreção de TNF-a, IFN-g, IL-10 e IL-17 em resposta aos ligantes dos receptores TLR 2/7, 7/8 e indutor de STING (3',3'- cGAMP). A freqüência de subtipos de células NK que expressam receptor inibidor (CD94-NKG2A) ou ativador (NKG2D) e receptores de citotoxicidade natural, NKp30 e Nkp46 e de células TCD8+ que expressam IFN-g, TNF-a, CD107a serão analisados após estímulo com ligantes de receptores TLR2/7, 7/8 e STING. O perfil de memória de células NK também será avaliado em CMNs. A frequência de células T reguladoras (CD3+, CD4+, CD25+, CD45RA, CD127,CD8+ Foxp3+) serão analisadas em células não malignas e nas células de fenótipo maligno (CD3+,CD4+,CD5+, CD8-, CD7-,CD26-,CD158k, NKp46, Foxp3), nos casos de SS. A expressão de mRNA de ligantes de receptores de NK e moléculas inibidoras serão analisados em lesões de pele em estágio de placa ou tumor no CTCL. A análise do potencial citotóxico e regulador será crucial para melhor compreensão da imunopatogênese, além de averiguar o potencial imunomodulador de adjuvantes como estratégia para potencializar a resposta antitumoral na CTCL. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TORREALBA, MARINA PASSOS; MANFRERE, KELLY CRISTINA; MIYASHIRO, DENIS R.; LIMA, JOSENILSON F.; OLIVEIRA, LUANA DE M.; PEREIRA, NATALLI Z.; CURY-MARTINS, JADE; PEREIRA, JULIANA; DUARTE, ALBERTO J. S.; SATO, MARIA N.; SANCHES, JOSE A. Chronic activation profile of circulating CD8+T cells in Sezary syndrome. ONCOTARGET, v. 9, n. 3, p. 3497-3506, JAN 9 2018. Citações Web of Science: 2.
MANFRERE, KELLY C. G.; TORREALBA, MARINA P.; MIYASHIRO, DENIS R.; PEREIRA, NATALLI Z.; YOSHIKAWA, FABIO S. Y.; OLIVEIRA, LUANA DE M.; CURY-MARTINS, JADE; DUARTE, ALBERTO J. S.; SANCHES, JOSE A.; SATO, MARIA N. Profile of differentially expressed Toll-like receptor signaling genes in the natural killer cells of patients with Sezary syndrome. ONCOTARGET, v. 8, n. 54, p. 92183-92194, NOV 3 2017. Citações Web of Science: 0.
MANFRERE, KELLY C. G.; TORREALBA, MARINA P.; MIYASHIRO, DENIS R.; OLIVEIRA, LUANDA M. S.; DE CARVALHO, GABRIEL C.; LIMA, JOSENILSON F.; BRANCO, ANNA CLAUDIA C. C.; PEREIRA, NTALLI Z.; PEREIRA, JULIANA; SANCHES, JR., JOSE A.; SATO, MARIA N. Toll-like receptor agonists partially restore the production of pro-inflammatory cytokines and type I interferon in Sezary syndrome. ONCOTARGET, v. 7, n. 46, p. 74592-74601, NOV 15 2016. Citações Web of Science: 4.

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