| Processo: | 14/24400-0 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de maio de 2015 |
| Data de Término da vigência: | 30 de abril de 2017 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular |
| Pesquisador responsável: | Silvya Stuchi Maria-Engler |
| Beneficiário: | Silvya Stuchi Maria-Engler |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Pesquisadores associados: | Silvia Berlanga de Moraes Barros ; Vinicius de Lima Vazquez |
| Assunto(s): | Neoplasias cutâneas Melanoma Cultura de células Quimiorresistência |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | cultura de células | Culturas organotípicas | melanoma | métodos alternativos à experimentação animal | pele | quimiorresistência | Métodos alternativos à experimentação animal; biologia molecular |
Resumo
O melanoma, embora represente somente 4% das neoplasias malignas da pele, é considerada a mais grave por, geralmente, levar o paciente a óbito em poucos meses. A via MAPK está intimamente ligada ao descontrole da proliferação celular, especialmente em melanoma, por esta razão, esta via se tornou um alvo para o desenvolvimento de terapias direcionadas a oncogenes, assim, potentes quimioterápicos como Vemurafenibe (inibidor de BRAFV600E) e Trametinibe (inibidor de MEK) foram desenvolvidos nos últimos anos e considerados uma esperança para os portadores de câncer do tipo melanoma. Altíssimas taxas de respostas vêm sendo alcançadas, o que evidencia a revolução gerada com os inibidores específicos no tratamento de melanoma avançado. Entretanto, a maioria dos pacientes está sujeito à resistência a estes medicamentos, com recidivas após 7 meses do inicio do tratamento em decorrência à diversos mecanismos secundários, justificando a constante busca por novos compostos terapêuticos que possam superar ou minimizar esta quimiorresistência e, efetivamente levar à cura. Dados recentes de nosso laboratório indicam que os compostos 4-nerolidilcatecol (4-NC) e o fenolato de sódio DM-1 induzem morte celular em melanoma de forma especifica, não induzindo o mesmo efeito em células normais. O composto 4-NC é um potente inibidor proteassomal, enquanto o composto DM-1 induz apoptose dependente de caspase-3. Na presente proposta visamos avaliar a possibilidade de superação da quimiorresistência do melanoma aos inibidores de BRAF e de MEK, através da utilização de terapias combinatórias com 4-NC ou DM-1 em células de melanoma humano resistentes à estas terapêuticas atualmente estabelecidas. Para isto, serão desenvolvidas novas linhagens de melanoma humano resistentes aos inibidores vemurafenibe e trametinibe, que terão seu perfil de resistência confirmado através de ensaios de viabilidade celular (MTT) e western blotting; a citotoxicidade da terapia combinatória será avaliada através de ensaios com azul de tripan; fragmentação e danos no DNA; a investigação dos possíveis mecanismos de ação da citotoxicidade será avaliada com ensaios de atividade proteassomal, autofagia e senescência com análise da interferência da terapia combinatória em processos de invasão e migração celular com modelos em monocamada e tridimensional. Além disso, serão estabelecidas culturas primárias de tumores quimioresistentes provenientes de pacientes do Hospital do Câncer de Barretos, portadores de melanoma, visando testes in vitro com as terapias de 4-NC e DM-1, e possível proposta terapêutica conforme os resultados obtidos. (AU)
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