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Modelos in vitro para estudos pré-clínicos de melanoma quimioresistente

Processo: 14/24400-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Silvya Stuchi Maria-Engler
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Silvia Berlanga de Moraes Barros ; Vinicius de Lima Vazquez
Assunto(s):Neoplasias cutâneas  Melanoma  Cultura de células  Quimiorresistência 

Resumo

O melanoma, embora represente somente 4% das neoplasias malignas da pele, é considerada a mais grave por, geralmente, levar o paciente a óbito em poucos meses. A via MAPK está intimamente ligada ao descontrole da proliferação celular, especialmente em melanoma, por esta razão, esta via se tornou um alvo para o desenvolvimento de terapias direcionadas a oncogenes, assim, potentes quimioterápicos como Vemurafenibe (inibidor de BRAFV600E) e Trametinibe (inibidor de MEK) foram desenvolvidos nos últimos anos e considerados uma esperança para os portadores de câncer do tipo melanoma. Altíssimas taxas de respostas vêm sendo alcançadas, o que evidencia a revolução gerada com os inibidores específicos no tratamento de melanoma avançado. Entretanto, a maioria dos pacientes está sujeito à resistência a estes medicamentos, com recidivas após 7 meses do inicio do tratamento em decorrência à diversos mecanismos secundários, justificando a constante busca por novos compostos terapêuticos que possam superar ou minimizar esta quimiorresistência e, efetivamente levar à cura. Dados recentes de nosso laboratório indicam que os compostos 4-nerolidilcatecol (4-NC) e o fenolato de sódio DM-1 induzem morte celular em melanoma de forma especifica, não induzindo o mesmo efeito em células normais. O composto 4-NC é um potente inibidor proteassomal, enquanto o composto DM-1 induz apoptose dependente de caspase-3. Na presente proposta visamos avaliar a possibilidade de superação da quimiorresistência do melanoma aos inibidores de BRAF e de MEK, através da utilização de terapias combinatórias com 4-NC ou DM-1 em células de melanoma humano resistentes à estas terapêuticas atualmente estabelecidas. Para isto, serão desenvolvidas novas linhagens de melanoma humano resistentes aos inibidores vemurafenibe e trametinibe, que terão seu perfil de resistência confirmado através de ensaios de viabilidade celular (MTT) e western blotting; a citotoxicidade da terapia combinatória será avaliada através de ensaios com azul de tripan; fragmentação e danos no DNA; a investigação dos possíveis mecanismos de ação da citotoxicidade será avaliada com ensaios de atividade proteassomal, autofagia e senescência com análise da interferência da terapia combinatória em processos de invasão e migração celular com modelos em monocamada e tridimensional. Além disso, serão estabelecidas culturas primárias de tumores quimioresistentes provenientes de pacientes do Hospital do Câncer de Barretos, portadores de melanoma, visando testes in vitro com as terapias de 4-NC e DM-1, e possível proposta terapêutica conforme os resultados obtidos. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Grupo da USP identifica genes relacionados à progressão do melanoma 

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; DE OLIVEIR, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; ALICEA-REBECCA, GRETCHEN; WEERARATNA, ASHANI T.; SMALLEY, KEIRAN S. M.; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. ER stress promotes antitumor effects in BRAFi/MEKi resistant human melanoma induced by natural compound 4-nerolidylcathecol (4-NC). PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 141, p. 63-72, MAR 2019. Citações Web of Science: 1.
CARVALHO, VANESSA F. M.; MIGOTTO, AMANDA; GIACONE, DANIELA V.; DE LEMOS, DEBORA P.; ZANONI, THALITA B.; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; COSTA-LOTUFO, LETICIA V.; LOPES, LUCIANA B. Co-encapsulation of paclitaxel and C6 ceramide in tributyrin-containing nanocarriers improve co-localization in the skin and potentiate cytotoxic effects in 2D and 3D models. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 109, p. 131-143, NOV 15 2017. Citações Web of Science: 8.
DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; DE LIMA, DIOGENES SAULO; CARDOZO, LUCAS ESTEVES; DE SOUZA, GARCIA FERREIRA; DE SOUZA, NAYANE; ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; PABLO QUINCOCES, JOSE AGUSTIN; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA; NAKAYA, HELDER I.; MONTEIRO, GISELE; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. Toxicogenomic and bioinformatics platforms to identify key molecular mechanisms of a curcumin-analogue DM-1 toxicity in melanoma cells. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 125, n. B, p. 178-187, NOV 2017. Citações Web of Science: 3.
PEDROSA, TATIANA DO NASCIMENTO; CATARINO, CAROLINA MOTTER; PENNACCHI, PAULA COMUNE; DE ASSIS, SILVIA ROMANO; GIMENES, FABRICIA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. A new reconstructed human epidermis for in vitro skin irritation testing. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 42, p. 31-37, AUG 2017. Citações Web of Science: 6.
FAIAO-FLORES, F.; ALVES-FERNANDES, D. K.; PENNACCHI, P. C.; SANDRI, S.; VICENTE, A. L. S. A.; SCAPULATEMPO-NETO, C.; VAZQUEZ, V. L.; REIS, R. M.; CHAUHAN, J.; GODING, C. R.; SMALLEY, K. S.; MARIA-ENGLER, S. S. Targeting the hedgehog transcription factors GLI1 and GLI2 restores sensitivity to vemurafenib-resistant human melanoma cells. Oncogene, v. 36, n. 13, p. 1849-1861, MAR 30 2017. Citações Web of Science: 22.
MASSARO, R. R.; FAIAO-FLORES, F.; REBECCA, V. W.; SANDRI, S.; ALVES-FERNANDES, D. K.; PENNACCHI, P. C.; SMALLEY, K. S. M.; MARIA-ENGLER, S. S. Inhibition of proliferation and invasion in 2D and 3D models by 2-methoxyestradiol in human melanoma cells. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 119, p. 242-250, MAR 2017. Citações Web of Science: 6.
SANDRI, SILVANA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; TIAGO, MANOELA; PENNACCHI, PAULA COMUNE; MASSARO, RENATO RAMOS; ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; BERARDINELLI, GUSTAVO NORIZ; EVANGELISTA, ADRIANE FEIJO; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; REIS, RUI MANUEL; MARIA-ENGLER, SILVYA SUCHI. Vemurafenib resistance increases melanoma invasiveness and modulates the tumor microenvironment by MMP-2 upregulation. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 111, p. 523-533, SEP 2016. Citações Web of Science: 22.

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