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Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas anti-maláricas

Processo: 14/23417-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2015 - 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Alejandro Miguel Katzin
Beneficiário:Alejandro Miguel Katzin
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados: Emilia Akemi Shiraishi Kimura ; José Mário de Freitas Balanco
Assunto(s):Antimaláricos  Plasmodium  Malária  Terpenos  Biossíntese 

Resumo

Um fato que favorece o aumento da morbidade e mortalidade da malária no mundo é a resistência aos quimioterápicos que o parasita apresenta. Portanto, faz-se necessária a identificação de novos alvos potenciais específicos no parasita, a fim de podermos executar um planejamento racional. O presente projeto se destina a complementar os estudos que já estão sendo desenvolvidos em nosso laboratório sobre a biossíntese de isoprenóides nas formas intraeritrocíticas de Plasmodium falciparum. Todos os isoprenóides derivam de um precursor comum, o pirofosfato de isopentenila e seu isômero pirofosfato de dimetilalila sendo as enzimas preniltransferases as responsáveis por catalisar a condensação sequencial das unidades isoprênicas. Uma via ativa que biossintetiza filoquinona, menaquinona e tocoferol nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum foi demonstrada recentemente em nosso laboratório. No presente projeto propomos avaliar a função antioxidante do ±-tocoferol, ³-tocoferol e filoquinona nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum, assim como caracterizar a presença de fitol livre proveniente da degradação de toforerol e filoquinona e, verificar se estas vitaminas podem ser biossintetizadas a partir do fitol. Na enzima bifuncional octaprenil-PP sintase/fitoeno sintase serão finalizados os estudos cinéticos e sua interação com os inibidores nerolidol e esqualestatina e verificando a especificidade destes inibidores pela super-expressão desta enzima no parasita. Os isoprenoides especificamente o farnesil-PP se liga ao anel heme para poder localizar-se na mitocôndria das células. A biossíntese do heme em parasitas da malária representa um caminho híbrido e singular partilhada entre a mitocôndria e o apicoplasto, por isso pretendemos identificar o Heme O e Heme A assim como as enzimas COX10 e COX15 durante o desenvolvimento intra-eritrocítico de Plasmodium falciparum. Com os resultados obtidos in vitro no projeto anterior pretendemos neste projeto avaliar a esqualestatina e o nerolidol como potenciais drogas antimaláricas in vivo em camundongos infectados com Plasmodium berghei. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE SENA PEREIRA, VALESKA S.; EMERY, FLAVIO DA SILVA; LOBO, LIS; NOGUEIRA, FATIMA; OLIVEIRA, JONAS I. N.; FULCO, UMBERTO L.; ALBUQUERQUE, EUDENILSON L.; KATZIN, ALEJANDRO M.; DE ANDRADE-NETO, VALTER F. In vitro antiplasmodial activity, pharmacokinetic profiles and interference in isoprenoid pathway of 2-aniline-3-hydroxy-1.4-naphthoquinone derivatives. Malaria Journal, v. 17, DEC 19 2018. Citações Web of Science: 0.
GABRIEL, HELOISA B.; AZEVEDO, MAURO F.; KIMURA, EMILIA A.; KATZIN, ALEJANDRO M. Plasmodium falciparum parasites overexpressing farnesyl diphosphate synthase/geranylgeranyl diphosphate synthase are more resistant to risedronate. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 113, n. 10 2018. Citações Web of Science: 2.
MASSAD, TARA J.; DE MORASS, MARCILIO MARTINS; PHILBIN, CASEY; OLIVEIRA, JR., CELSO; TORREJON, GERARDO CEBRIAN; YAMAGUCHI, LYDIA FUMIKO; JEFFREY, CHRISTOPHER S.; DYER, LEE A.; RICHARDS, LORA A.; KATO, MASSUO J. Similarity in volatile communities leads to increased herbivory and greater tropical forest diversity. ECOLOGY, v. 98, n. 7, p. 1750-1756, JUL 2017. Citações Web of Science: 6.
SAITO, ALEXANDRE Y.; MARIN RODRIGUEZ, ADRIANA A.; MENCHACA VEGA, DANIELLE S.; SUSSMANN, RODRIGO A. C.; KIMURA, EMILIA A.; KATZIN, ALEJANDRO M. Antimalarial activity of the terpene nerolidol. INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS, v. 48, n. 6, p. 641-646, DEC 2016. Citações Web of Science: 5.
SUSSMANN, RODRIGO A. C.; DE MORAES, MARCILIO M.; CEBRIAN-TORREJON, GERARDO; PORTA, EXEQUIEL O.; DOMENECH-CARBO, ANTONIO; YAMAGUCHI, LYDIA F.; KATZIN, ALEJANDRO M.; KATO, MASSUO J. Stabilization and detection of hydrophylloquinone as di-O-methyl derivative. JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES, v. 1033, p. 368-371, OCT 15 2016. Citações Web of Science: 0.
GABRIEL, HELOISA B.; DE AZEVEDO, MAURO F.; PALMISANO, GIUSEPPE; WUNDERLICH, GERHARD; KIMURA, EMILIA A.; KATZIN, ALEJANDRO M.; ALVES, JOAO M. P. Single-target high-throughput transcription analyses reveal high levels of alternative splicing present in the FPPS/GGPPS from Plasmodium falciparum. SCIENTIFIC REPORTS, v. 5, DEC 21 2015. Citações Web of Science: 0.
SAITO, ALEXANDRE YUKIO; SUSSMANN, RODRIGO ANTONIO CESCHINI; KIMURA, EMILIA AKEMI; CASSERA, MARIA BELEN; KATZIN, ALEJANDRO MIGUEL. Quantification of nerolidol in mouse plasma using gas chromatography-mass spectrometry. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, v. 111, p. 100-103, JUL 10 2015. Citações Web of Science: 3.

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