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Envolvimento da neuraminidase 1 na regulação da massa muscular e do potencial proliferativo celular

Processo: 15/05215-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2015 - 30 de junho de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Edmar Zanoteli
Beneficiário:Edmar Zanoteli
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neurociências  Atrofia muscular  Catepsinas  Autofagia  Ciclo celular  Neuraminidase 

Resumo

A neuraminidase-1 (Neu1) regula o catabolismo de sialoglicoconjugados nos lisossomos. A deficiência congênita da Neu1 é a base da sialidose, doença neurossomática grave associada a deformidades osteoesqueléticas, hipotonia e fraqueza muscular. Camundongos com deficiência de Neu1 desenvolvem uma forma atípica de degeneração muscular caracterizada por proliferação anormal de fibroblastos, expansão da matriz extracelular (MEC), invasão das fibras musculares por fibroblastos, fragmentação do citoplasma, formação vacuolar e atrofia muscular. A ocorrência de atrofia muscular indica que a deficiência da Neu1 deve estar relacionada com o controle da massa muscular, a qual é dependente do equilíbrio entre síntese e degradação proteica. Por outro lado, demonstramos recentemente, que a deficiência de Neu1 afeta a capacidade regenerativa do tecido muscular. A presença de proliferação excessiva de fibroblastos sugere que a Neu1 está relacionada com controle do potencial proliferativo celular. Estudos prévios têm mostrado que fibroblastos de pacientes portadores de sialidose apresentam alta capacidade proliferativa possivelmente devido a maior resposta ao PDGF-BB e ao IGF-2. Os objetivos deste estudo são investigar a expressão de receptores de membrana envolvidos em vias de proliferação celular, tais como o IGFr e PDGFr, na musculatura esquelética e em fibroblastos de camundongos com deficiência de Neu1, e avaliar os efeitos de drogas inibidoras destes receptores sobre as alterações na MEC desses animais. Considerando a importância da autofagia na eliminação de proteínas e estruturas celulares envelhecidas, estudaremos se a deficiência da Neu1 afetaria a sua indução através de privação alimentar e da administração de drogas ativadoras de autofagia. Finalmente, considerando que a atrofia muscular é uma das principais alterações fenotípicas observadas nos animais com deficiência de Neu1, investigaremos se catepsinas hipersialiladas atuariam como um dos fatores responsáveis pelo desenvolvimento da atrofia muscular nestes animais. Os resultados obtidos com este estudo poderão fornecer informações importantes quanto ao envolvimento da Neu1 no controle da atividade de receptores de proliferação celular e no controle da massa muscular, bem como no entendimento da fisiopatogenia das alterações fenotípicas musculares observadas na deficiência da Neu1. (AU)