Identificação de aletrações genéticas e cromossômicas no exoma completo de pacientes com hipotireoidismo congênito por disgenesia tireoidana

• Processo: 14/24549-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Ileana Gabriela Sánchez de Rubió
• Beneficiário: Ileana Gabriela Sánchez de Rubió
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Diego Robles Mazzotti
• Assunto(s): Biologia molecular Disgenesia da tireoide Hipotireoidismo congênito Exoma Mutação Sequenciamento de nova geração Extração de DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Disgenesia tireoideana | exoma | hipotireoidismo congênito | Mutações | sequenciamento de nova geração | Biologia Molecular

Resumo

O hipotireoidismo congênito (HC) constitui a síndrome endócrina pediátrica mais frequente (1:1.500 a 1:4.000 nascidos-vivos) cuja principal causa é a disgenesia tireoidiana (DT) (75% dos casos). A DT decorre de defeitos embriológicos que provocam agenesia glandular (ausência de tecido tireoideo, 15%), ectopia (glândula fora da posição cervical normal, 65%) ou hipoplasia (glândula de tamanho reduzido, em posição normal, 10%). Até o momento, as causas genéticas foram identificadas em somente 5% dos casos de DT, envolvendo mutações nos genes PAX-8 e do receptor de TSH, e em FOXE1, NKX2.1, NKX2.5 e TBX1 associadas a outras malformações. Ainda não foi determinado o padrão de herança das DTs, se há heterogeneidade genética/alélica ou se outros genes estão envolvidos. Assim, é consenso na literatura que as DTs são ainda um enigma que precisa ser resolvido. Portanto, neste estudo propomos ampliar a investigação das bases moleculares da disgenesia tireoidiana através da pesquisa de alterações gênicas e cromossômicas no exoma completo e regiões regulatórias (UTRs e de ligação de microRNAs) de pacientes com DT, visando identificar aquelas com significado clínico. Serão incluídos 45 pacientes com DT que não possuem mutações nos genes PAX8 ou TSHR, divididos em 3 grupos: ectopia, atireose, hipoplasia. Serão coletados dados clínicos e laboratoriais dos pacientes e amostras de sangue periférico para extração de DNA. Será realizado sequenciamento de nova geração com captura do exoma ampliado (exoma e regiões regulatórias) que avalia ~62Mb/amostra, e cobertura de 200 vezes, em plataforma Illumina® NextSeq" 500. Os resultados serão comparados com a sequência de referência do genoma humano (GRCh37/Hg19) e outros bancos de dados utilizando ferramentas de bioinformática para selecionar variantes gênicas (SNPs), pequenas inserções e deleções, variações de número de cópias (CNVs) e outras alterações cromossômicas com significado clínico. Os resultados serão validados também através do rastreamento das alterações em 150 amostras de DNA de indivíduos controles normais. Este projeto é inédito, os resultados contribuirão tanto para a área de pesquisa básica como clínica. Uma vez que permitirão identificar genes e vias moleculares envolvidos na patogênese das DTs, avaliar a correlação genótipo/fenótipo e a existência de heterogeneidade de locus ou alélica. Também auxiliarão o acompanhamento dos pacientes caso seja detectada associação entre a alteração genética e características clínicas dos paciente e aportarão novos conhecimentos das bases genéticas do desenvolvimento "normal da glândula tireoide". (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RODRIGUES, TANIA MARIA BARRETO; SILVA, MARLON MESSIAS DA CONCEICAO; FREITAS, MAGALI MACIEL; DUARTE, ZELIA MARIA COSTA; FRUTUOSO, VITORIA SOUSA; RODRIGUES, MARIANA TEIXEIRA; RUBIO, ILEANA GABRIELA SANCHEZ. Case Report: Functional Analysis and Neuropsychological Evaluation of Dyshormonogenetic Fetal Goiter in Siblings Caused by Novel Compound Hyterozygous TPO Gene Mutations. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 12, JUN 18 2021. (14/24549-4)

CAMARGO, ROSALINDA YASATO; KANAMURA, CRISTINA TAKAMI; FRIGUGLIETTI, CELSO UBIRAJARA; NOGUEIRA, CELIA REGINA; IORCANSKY, SONIA; TINCANI, ALFIO JOSE; BEZERRA, ANA KARINA; BRUST, ESTER; KOYAMA, FERNANDA CHRISTTANINI; CAMARGO, ANAMARIA ARANHA; et al. Histopathological Characterization and Whole Exome Sequencing of Ectopic Thyroid: Fetal Architecture in a Functional Ectopic Gland from Adult Patient. INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, v. 2018, p. 10-pg., 2018-01-01. (14/24549-4, 10/12005-9, 09/53840-0)

CAMARGO, ROSALINDA YASATO; KANAMURA, CRISTINA TAKAMI; FRIGUGLIETTI, CELSO UBIRAJARA; NOGUEIRA, CELIA REGINA; IORCANSKY, SONIA; TINCANI, ALFIO JOSE; BEZERRA, ANA KARINA; BRUST, ESTER; KOYAMA, FERNANDA CHRISTTANINI; CAMARGO, ANAMARIA ARANHA; et al. Histopathological Characterization and Whole Exome Sequencing of Ectopic Thyroid: Fetal Architecture in a Functional Ectopic Gland from Adult Patient. INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 2018. (14/24549-4, 10/12005-9, 09/53840-0)

PENNA, GUSTAVO; RUBIO, ILEANA G. S.; BRUST, ESTER SARAIVA; CAZARIN, JULIANA; HECHT, FABIO; ALKMIM, NINA RAMALHO; BRANDAO RAJAO, KAMILLA M. A.; RAMOS, HELTON ESTRELA. Congenital hypothyroidism and thyroid cancer. Endocrine-Related Cancer, v. 28, n. 9, p. R217-R230, SEP 2021. (14/24549-4)