Dicer, miRNAs e o controle da função mitocondrial no contexto do envelhecimento e da restrição calórica

• Processo: 15/01316-7
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de setembro de 2015 - 31 de agosto de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Marcelo Alves da Silva Mori
• Beneficiário: Marcelo Alves da Silva Mori
• Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesq. associados: Fernanda Marques da Cunha ; William Tadeu Lara Festuccia
• Assunto(s): Envelhecimento Doença crônica Mitocôndrias Restrição calórica Exercício físico MicroRNAs Modelos animais

Resumo

O envelhecimento é um dos principais fatores de risco para doenças crônicas e vem aumentando em prevalência nas últimas décadas na população mundial. Por isso, tornam-se necessários avanços para um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos no processo de envelhecimento e na busca de intervenções capazes de retardar ou evitar suas consequências deletérias para a saúde. A expectativa de vida saudável pode ser aumentada em diferentes espécies, incluindo em primatas, por intervenções metabólicas como a restrição calórica e o exercício físico. Os mecanismos pelos quais essas intervenções retardam o declínio funcional característico do envelhecimento ainda não são claros, mas parecem envolver processos metabólicos que têm a mitocôndria como principal regente. Nossos dados mostram que existe uma redução coordenada na expressão de componentes da via de processamento dos miRNA, especialmente da enzima Dicer, e de vários miRNAs no tecido adiposo de camundongos, em pré-adipócitos de humanos e no nematoide C. elegans com o envelhecimento, sendo esta redução prevenida em camundongos e C. elegans pela restrição calórica. Em C. elegans, a superexpressão de Dicer no intestino do verme, o análogo funcional ao tecido adiposo dos mamíferos, resulta em expectativa de vida aumentada e maior resistência ao estresse oxidativo e metabólico. Em dados recentes do grupo vimos também que o silenciamento de Dicer reduz a respiração de nematoides e diminui significativamente a expressão de genes envolvidos na biogênese e função mitocondrial no tecido adiposo de camundongos. Além disso, vermes que não expressam Dicer têm bloqueados os efeitos de aumento da expectativa de vida promovidos pela restrição calórica ou pelo tratamento com Metformina, efeitos esses que dependem de uma resposta mitocondrial adaptativa. De acordo com esses dados, propomos um estudo mais detalhado desses mecanismos, utilizando diferentes modelos animais geneticamente modificados para avaliar se Dicer e certos miRNAs são capazes de regular a expectativa de vida e/ou determinar alguns dos efeitos benéficos da restrição calórica por atuar controlando funções metabólicas essenciais envolvendo a mitocôndria. (AU)

Publicações científicas

(11)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ROCHA, ANDREA LIVIA; DE LIMA, TANES IMAMURA; DE SOUZA, GERSON PROFETA; CORREA, RENAN OLIVEIRA; FERRUCCI, DANILO LOPES; RODRIGUES, BRUNO; LOPES-RAMOS, CAMILA; NILSSON, DANIEL; KNITTEL, THIAGO LEITE; CASTRO, POLLYANA RIBEIRO; FERNANDES, MARIANE FONT; MARTINS, FLAVIANO DOS SANTOS; PARMIGIANI, RAPHAEL BESSA; SILVEIRA, LEONARDO REIS; CARVALHO, HERNANDES F.; AUWERX, JOHAN; VINOLO, MARCO AURELIO R.; BOUCHER, JEREMIE; MORI, MARCELO A. Enoxacin induces oxidative metabolism and mitigates obesity by regulating adipose tissue miRNA expression. SCIENCE ADVANCES, v. 6, n. 49 DEC 2020. Citações Web of Science: 0.

BRANDAO, BRUNA B.; MADSEN, SOREN; RABIEE, ATEFEH; OLIVERIO, MATTEO; RUIZ, GABRIEL P.; FERRUCCI, DANILO L.; BRANQUINHO, JESSICA L.; RAZOLLI, DANIELA; PINTO, SILAS; NIELSEN, THOMAS S.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; MARTINS, ADRIANO S.; GUERRA, BEATRIZ A.; KNITTEL, THIAGO L.; SOGAARD, DITTE; LARSEN, STEEN; HELGE, JORN W.; BRANDAUER, JOSEF; VELLOSO, LICIO A.; EMANUELLI, BRICE; KORNFELD, JAN-WILHELM; KAHN, C. RONALD; VIENBERG, SARA G.; ZIERATH, JULEEN R.; TREEBAK, JONAS T.; MORI, MARCELO A. Dynamic changes in DICER levels in adipose tissue control metabolic adaptations to exercise. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 117, n. 38, p. 23932-23941, SEP 22 2020. Citações Web of Science: 5.

GUERRA, BEATRIZ A.; BRANDAO, BRUNA B.; PINTO, SILAS S.; SALGUEIRO, WILLIAN G.; DE-SOUZA, EVANDRO A.; REIS, FELIPE C. G.; BATISTA, THIAGO M.; CAVALCANTE-SILVA, VANESSA; D'ALMEIDA, VANIA; CASTILHO, BEATRIZ A.; CARNEIRO, EVERARDO M.; ANTEBI, ADAM; FESTUCCIA, WILLIAM T.; MORI, MARCELO A. Dietary sulfur amino acid restriction upregulates DICER to confer beneficial effects. MOLECULAR METABOLISM, v. 29, p. 124-135, NOV 2019. Citações Web of Science: 0.

DE-SOUZA, EVANDRO A.; CAMARA, HENRIQUE; SALGUEIRO, WILLIAN G.; MORO, RAISSA P.; KNITTEL, THIAGO L.; TONON, GUILHERME; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; ANTEBI, ADAM; PASQUINELLI, AMY E.; MASSIRER, KATLIN B.; MORI, MARCELO A. RNA interference may result in unexpected phenotypes in Caenorhabditis elegans. Nucleic Acids Research, v. 47, n. 8, p. 3957-3969, MAY 7 2019. Citações Web of Science: 3.

PINTO, SILAS; SATO, VITOR N.; DE-SOUZA, EVANDRO A.; FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; PINCA, ANA PAULA F.; MAZZOTTI, DIEGO R.; LOVCI, MICHAEL T.; TONON, GUILHERME; LOPES-RAMOS, CAMILA M.; PARMIGIANI, RAPHAEL B.; WURTELE, MARTIN; MASSIRER, KATLIN B.; MORI, MARCELO A. Enoxacin extends lifespan of C. elegans by inhibiting miR-34-5p and promoting mitohormesis. REDOX BIOLOGY, v. 18, p. 84-92, SEP 2018. Citações Web of Science: 6.

OTTON, ROSEMARI; BOLIN, ANAYSA PAOLA; FERREIRA, LETICIA TORRES; MARINOVIC, MARCELO PARADISO; SILVA ROCHA, ANDREA LIVIA; MORI, MARCELO ALVES. Polyphenol-rich green tea extract improves adipose tissue metabolism by down-regulating miR-335 expression and mitigating insulin resistance and inflammation. JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY, v. 57, p. 170-179, JUL 2018. Citações Web of Science: 11.

LUDWIG, RAISSA G.; ROCHA, ANDREA L.; MORI, MARCELO A. Circulating molecules that control brown/beige adipocyte differentiation and thermogenic capacity. Cell Biology International, v. 42, n. 6, SI, p. 701-710, JUN 2018. Citações Web of Science: 1.

BRANDAO, BRUNA B.; GUERRA, BEATRIZ A.; MORI, MARCELO A. Shortcuts to a functional adipose tissue: The role of small non-coding RNAs. REDOX BIOLOGY, v. 12, p. 82-102, AUG 2017. Citações Web of Science: 24.

THOMOU, THOMAS; MORI, MARCELO A.; DREYFUSS, JONATHAN M.; KONISHI, MASAHIRO; SAKAGUCHI, MASAJI; WOLFRUM, CHRISTIAN; RAO, TATA NAGESWARA; WINNAY, JONATHON N.; GARCIA-MARTIN, RUBEN; GRINSPOON, STEVEN K.; GORDEN, PHILLIP; KAHN, C. RONALD. Adipose-derived circulating miRNAs regulate gene expression in other tissues. Nature, v. 542, n. 7642, p. 450+, FEB 23 2017. Citações Web of Science: 323.

FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; DE-SOUZA, EVANDRO A.; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; SILVA, RICHARD C.; SATO, VITOR N.; CASTILHO, BEATRIZ A.; MORI, MARCELO A. IMPACT is a GCN2 inhibitor that limits lifespan in Caenorhabditis elegans. BMC Biology, v. 14, OCT 7 2016. Citações Web of Science: 6.

REIS, FELIPE C. G.; BRANQUINHO, JESSICA L. O.; BRANDAO, BRUNA B.; GUERRA, BEATRIZ A.; SILVA, ISMAEL D.; FRONTINI, ANDREA; THOMOU, THOMAS; SARTINI, LORIS; CINTI, SAVERIO; KAHN, C. RONALD; FESTUCCIA, WILLIAM T.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; MORI, MARCELO A. Fat-specific Dicer deficiency accelerates aging and mitigates several effects of dietary restriction in mice. AGING-US, v. 8, n. 6, p. 1201-1222, JUN 2016. Citações Web of Science: 16.