Engenharia genética de leveduras para a descoberta de novos medicamentos

• Processo: 15/03553-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de outubro de 2015 - 31 de dezembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Elizabeth Bilsland
• Beneficiário: Elizabeth Bilsland
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/14146-3 - Engenharia de circuitos genéticos em Saccharomyces cerevisiae, BP.MS; 19/17876-2 - Novas ferramentas para biologia sintética em Saccharomyces cerevisiae, BP.IC; 19/15689-0 - Engenharia de circuitos genéticos em Saccharomyces cerevisiae, BP.MS; + mais bolsas vinculadas 18/25446-5 - Identificação de pares de transportadores responsáveis pela importação de xenobióticos através da membrana plasmática de Saccharomyces cerevisiae, BP.IC; 18/05328-8 - Clonagen e caracterização de 10 transportadores da barreira hemato-encefálica humana, BP.IC; 17/01986-8 - Determinação da especificidade ao substrato de transportadores da membrana plasmática de Saccharomyces cerevisiae e de Homo sapiens, BP.DR; 15/19103-0 - Engenharia genética de leveduras para a descoberta de novos medicamentos, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Engenharia genética Genômica Doenças negligenciadas Malária Biologia sintética Fármacos Saccharomyces cerevisiae
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: chemical genomic profiling | drug discovery | drug transporters | high throughput screens | malaria | plasma membrane | sterol synthesis | Synthetic Biology | tropical diseases | yeast genetics | Biologia sintética

Resumo

Drogas dirigidas para o sistema nervoso central frequentemente falham em ensaios clínicos devido ao seu transporte ineficiente para o cérebro. Isto é causado pela importação ineficaz de drogas através da barreira hemato-encefálica. Neste projeto, visamos utilizar a levedura Saccharomyces cerevisiae como uma plataforma para o estudo do transporte de compostos químicos para dentro e fora de células. Construiremos linhagens de leveduras com deleções em pares de genes responsáveis pela produção de cada um dos 121 transportadores não essenciais da membrana plasmática, e utilizaremos essas em triagens de larga escala para a definição de grupos de proteínas de trans-membrana capazes de transportar substratos similares. Iremos construir linhagens de leveduras onde a via metabólica para a produção de ergosterol será substituída por componentes sintéticos da via metabólica humana, levando à produção de colesterol. Temos resultados preliminares promissores indicando que linhagens com colesterol em sua membrana plasmática têm a capacidade de incorporar com maior eficiência proteínas de trans-membrana humanas. Portanto, linhagens com a membrana plasmática humanizada poderão ser hospedeiras para transportadores da barreira hemato-encefálica. Assim, serão utilizadas em triagens para identificar grupos químicos preferencialmente importados por cada rota, facilitando o design de drogas direcionadas eficientemente ao sistema nervoso central. As linhagens humanizadas também poderão ser utilizadas na busca de inibidores da síntese de colesterol e para a expressão em larga escala de proteínas de trans-membrana para estudos estruturais e funcionais. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FERREIRA, LETICIA TIBURCIO; RODRIGUES, JULIANA; CASSIANO, GUSTAVO CAPATTI; TAVELLA, TATYANA ALMEIDA; PERALIS TOMAZ, KAIRA CRISTINA; BAIA-DA-SILVA, DJANE CLARYS; SOUZA, MACEJANE FERREIRA; DO NASCIMENTO LIMA, MARILIA NUNES; MOTTIN, MELINA; ALMEIDA, LUDIMILA DIAS; et al. Computational Chemogenomics Drug Repositioning Strategy Enables the Discovery of Epirubicin as a New Repurposed Hit for Plasmodium falciparum and P. vivax. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 64, n. 9, SEP 2020. (17/02031-1, 18/24878-9, 13/13119-6, 15/03553-6, 17/01986-8, 15/20774-6)

ALMEIDA, LUDIMILA DIAS; SILVA, ALI SALIM FARAJ; MOTA, DANIEL CALIXTO; VASCONCELOS, ADRIELLE AYUMI; CAMARGO, ANTONIO PEDRO; PIRES, GABRIEL SILVA; FURLAN, MONIQUE; FREIRE, HELENA MARTINS RIBEIRO DA CUNHA; KLIPPEL, ANGELICA HOLLUNDER; SILVA, SUELEN FERNANDES; et al. Yeast Double Transporter Gene Deletion Library for Identification of Xenobiotic Carriers in Low or High Throughput. MBIO, v. 12, n. 6, NOV-DEC 2021. (17/13015-7, 19/14146-3, 17/01986-8, 18/04240-0, 18/05328-8, 18/16672-1, 15/03553-6, 19/17876-2)

SILVA, SUELEN FERNANDES; KLIPPEL, ANGELICA HOLLUNDER; RAMOS, PRISCILA ZONZINI; SANTIAGO, ANDREE DA SILVA; VALENTINI, SANDRO ROBERTO; BENGTSON, MARIO HENRIQUE; MASSIRER, KATLIN BRAUER; BILSLAND, ELIZABETH; COUNAGO, RAFAEL MIGUEZ; ZANELLI, CLESLEI FERNANDO. Structural features and development of an assay platform of the parasite target deoxyhypusine synthase of Brugia malayi and Leishmania major. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 14, n. 10, OCT 2020. (13/50724-5, 14/50897-0, 16/16970-7, 15/03553-6, 18/16672-1, 19/14275-8)

BILSLAND, ELIZABETH; TAVELLA, TATYANA A.; KROGH, RENATA; STOKES, JAMIE E.; ROBERTS, ANNABELLE; AJIOKA, JAMES; SPRING, DAVID R.; ANDRICOPULO, ADRIANO D.; COSTA, FABIO T. M.; OLIVER, STEPHEN G.. Antiplasmodial and trypanocidal activity of violacein and deoxyviolacein produced from synthetic operons. BMC Biotechnology, v. 18, APR 11 2018. (15/03553-6, 12/16525-2)

BILSLAND, ELIZABETH; VAN VLIET, LIISA; WILLIAMS, KEVIN; FELTHAM, JACK; CARRASCO, MARTA P.; FOTORAN, WESLEY L.; CUBILLOS, ELIANA F. G.; WUNDERLICH, GERHARD; GROTLI, MORTEN; HOLLFELDER, FLORIAN; et al. Plasmodium dihydrofolate reductase is a second enzyme target for the antimalarial action of triclosan. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, JAN 18 2018. (15/03553-6, 15/19103-0, 12/23306-5)

FERREIRA, LETICIA T.; VENANCIO, VINICIUS P.; KAWANO, TAILA; ABRAO, LAILAH C. C.; TAVELLA, TATYANA A.; ALMEIDA, LUDIMILA D.; PIRES, GABRIEL S.; BILSLAND, ELIZABETH; SUNNERHAGEN, PER; AZEVEDO, LUCIANA; et al. Chemical Genomic Profiling Unveils the in Vitro and in Vivo Antiplasmodial Mechanism of Acai (Euterpe oleracea Mart.) Polyphenols. ACS OMEGA, v. 4, n. 13, p. 15628-15635, SEP 24 2019. (15/03553-6, 17/01986-8, 17/18611-7, 17/50400-6, 18/07007-4)