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Engenharia genética de leveduras para a descoberta de novos medicamentos

Processo: 15/03553-6
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de outubro de 2015 - 31 de dezembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Elizabeth Bilsland
Beneficiário:Elizabeth Bilsland
Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/14146-3 - Engenharia de circuitos genéticos em Saccharomyces cerevisiae, BP.MS
19/17876-2 - Novas ferramentas para biologia sintética em Saccharomyces cerevisiae, BP.IC
19/15689-0 - Engenharia de circuitos genéticos em Saccharomyces cerevisiae, BP.MS
+ mais bolsas vinculadas 18/25446-5 - Identificação de pares de transportadores responsáveis pela importação de xenobióticos através da membrana plasmática de Saccharomyces cerevisiae, BP.IC
18/05328-8 - Clonagen e caracterização de 10 transportadores da barreira hemato-encefálica humana, BP.IC
17/01986-8 - Determinação da especificidade ao substrato de transportadores da membrana plasmática de Saccharomyces cerevisiae e de Homo sapiens, BP.DR
15/19103-0 - Engenharia genética de leveduras para a descoberta de novos medicamentos, BP.JP - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Engenharia genética  Genômica  Doenças negligenciadas  Malária  Biologia sintética  Fármacos  Saccharomyces cerevisiae 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:chemical genomic profiling | drug discovery | drug transporters | high throughput screens | malaria | plasma membrane | sterol synthesis | Synthetic Biology | tropical diseases | yeast genetics | Biologia sintética

Resumo

Drogas dirigidas para o sistema nervoso central frequentemente falham em ensaios clínicos devido ao seu transporte ineficiente para o cérebro. Isto é causado pela importação ineficaz de drogas através da barreira hemato-encefálica. Neste projeto, visamos utilizar a levedura Saccharomyces cerevisiae como uma plataforma para o estudo do transporte de compostos químicos para dentro e fora de células. Construiremos linhagens de leveduras com deleções em pares de genes responsáveis pela produção de cada um dos 121 transportadores não essenciais da membrana plasmática, e utilizaremos essas em triagens de larga escala para a definição de grupos de proteínas de trans-membrana capazes de transportar substratos similares. Iremos construir linhagens de leveduras onde a via metabólica para a produção de ergosterol será substituída por componentes sintéticos da via metabólica humana, levando à produção de colesterol. Temos resultados preliminares promissores indicando que linhagens com colesterol em sua membrana plasmática têm a capacidade de incorporar com maior eficiência proteínas de trans-membrana humanas. Portanto, linhagens com a membrana plasmática humanizada poderão ser hospedeiras para transportadores da barreira hemato-encefálica. Assim, serão utilizadas em triagens para identificar grupos químicos preferencialmente importados por cada rota, facilitando o design de drogas direcionadas eficientemente ao sistema nervoso central. As linhagens humanizadas também poderão ser utilizadas na busca de inibidores da síntese de colesterol e para a expressão em larga escala de proteínas de trans-membrana para estudos estruturais e funcionais. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA, LETICIA TIBURCIO; RODRIGUES, JULIANA; CASSIANO, GUSTAVO CAPATTI; TAVELLA, TATYANA ALMEIDA; PERALIS TOMAZ, KAIRA CRISTINA; BAIA-DA-SILVA, DJANE CLARYS; SOUZA, MACEJANE FERREIRA; DO NASCIMENTO LIMA, MARILIA NUNES; MOTTIN, MELINA; ALMEIDA, LUDIMILA DIAS; et al. Computational Chemogenomics Drug Repositioning Strategy Enables the Discovery of Epirubicin as a New Repurposed Hit for Plasmodium falciparum and P. vivax. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 64, n. 9, . (17/02031-1, 18/24878-9, 13/13119-6, 15/03553-6, 17/01986-8, 15/20774-6)
BILSLAND, ELIZABETH; TAVELLA, TATYANA A.; KROGH, RENATA; STOKES, JAMIE E.; ROBERTS, ANNABELLE; AJIOKA, JAMES; SPRING, DAVID R.; ANDRICOPULO, ADRIANO D.; COSTA, FABIO T. M.; OLIVER, STEPHEN G.. Antiplasmodial and trypanocidal activity of violacein and deoxyviolacein produced from synthetic operons. BMC Biotechnology, v. 18, . (15/03553-6, 12/16525-2)
BILSLAND, ELIZABETH; VAN VLIET, LIISA; WILLIAMS, KEVIN; FELTHAM, JACK; CARRASCO, MARTA P.; FOTORAN, WESLEY L.; CUBILLOS, ELIANA F. G.; WUNDERLICH, GERHARD; GROTLI, MORTEN; HOLLFELDER, FLORIAN; et al. Plasmodium dihydrofolate reductase is a second enzyme target for the antimalarial action of triclosan. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, . (15/03553-6, 15/19103-0, 12/23306-5)
FERREIRA, LETICIA T.; VENANCIO, VINICIUS P.; KAWANO, TAILA; ABRAO, LAILAH C. C.; TAVELLA, TATYANA A.; ALMEIDA, LUDIMILA D.; PIRES, GABRIEL S.; BILSLAND, ELIZABETH; SUNNERHAGEN, PER; AZEVEDO, LUCIANA; et al. Chemical Genomic Profiling Unveils the in Vitro and in Vivo Antiplasmodial Mechanism of Acai (Euterpe oleracea Mart.) Polyphenols. ACS OMEGA, v. 4, n. 13, p. 15628-15635, . (15/03553-6, 17/01986-8, 17/18611-7, 17/50400-6, 18/07007-4)
TAVELLA, T. A.; CASSIANO, G. C.; MARANHAO COSTA, FABIO TRINDADE; SUNNERHAGEN, P.; BILSLAND, E.; DONEV, R. Yeast-based high-throughput screens for discovery of kinase inhibitors for neglected diseases. ADVANCES IN PROTEIN CHEMISTRY AND STRUCTURAL BIOLOGY, VOL 124: PROTEIN KINASES IN DRUG DISCOVERY, v. 124, p. 35-pg., . (19/27626-3, 15/20774-6, 12/16525-2, 15/03553-6)
SILVA, SUELEN FERNANDES; KLIPPEL, ANGELICA HOLLUNDER; RAMOS, PRISCILA ZONZINI; SANTIAGO, ANDREE DA SILVA; VALENTINI, SANDRO ROBERTO; BENGTSON, MARIO HENRIQUE; MASSIRER, KATLIN BRAUER; BILSLAND, ELIZABETH; COUNAGO, RAFAEL MIGUEZ; ZANELLI, CLESLEI FERNANDO. Structural features and development of an assay platform of the parasite target deoxyhypusine synthase of Brugia malayi and Leishmania major. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 14, n. 10, . (13/50724-5, 14/50897-0, 16/16970-7, 15/03553-6, 18/16672-1, 19/14275-8)
ALMEIDA, LUDIMILA DIAS; SILVA, ALI SALIM FARAJ; MOTA, DANIEL CALIXTO; VASCONCELOS, ADRIELLE AYUMI; CAMARGO, ANTONIO PEDRO; PIRES, GABRIEL SILVA; FURLAN, MONIQUE; FREIRE, HELENA MARTINS RIBEIRO DA CUNHA; KLIPPEL, ANGELICA HOLLUNDER; SILVA, SUELEN FERNANDES; et al. Yeast Double Transporter Gene Deletion Library for Identification of Xenobiotic Carriers in Low or High Throughput. MBIO, v. 12, n. 6, . (17/13015-7, 19/14146-3, 17/01986-8, 18/04240-0, 18/05328-8, 18/16672-1, 15/03553-6, 19/17876-2)

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