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Investigação dos efeitos moleculares e celulares de mutações no gene Reln identificadas em pacientes com Transtornos do Espectro Autista

Processo: 14/25646-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2015 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Andréa Laurato Sertié
Beneficiário:Andréa Laurato Sertié
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Sequenciamento de nova geração  Células-tronco pluripotentes induzidas 

Resumo

Os transtornos do espectro autista (TEA) constituem um grupo heterogêneo e altamente prevalente de doenças do neurodesenvolvimento. Análises genômicas têm revelado um grande número de variantes genéticas potencialmente deletérias nos pacientes com TEA, a maioria rara e privada. Um enorme desafio atual é determinar quais dentre essas variantes são as que de fato estão envolvidas na etiologia da doença nos pacientes. O presente projeto de pesquisa visa contribuir nesta área do conhecimento sobre os TEA. Recentemente, por meio do sequenciamento completo do exoma de um subgrupo de pacientes com TEA - nos quais observamos hiperfuncionamento da via de sinalização intracelular PI3K-mTOR - identificamos em um dos pacientes (referido como F2688) variantes de substituição de aminoácidos raras e potencialmente deletérias no gene RELN. Este gene codifica Relina, uma grande glicoproteína secretada que controla a migração e o posicionamento dos neurônios, a formação e arborização de neuritos, e o funcionamento das sinapses em várias regiões do encéfalo, tanto durante o desenvolvimento embrionário como na vida adulta. Estudos anteriores já haviam descrito variantes potencialmente de perda de função no gene RELN em pacientes com TEA; contudo, os efeitos moleculares e celulares de tais variantes sobre células neurais humanas ainda são poucos explorados. Ainda, é desconhecido se as variantes identificadas em RELN levam a disfunção da via PI3K-mTOR, e se este mecanismo é responsável pelas alterações fenotípicas observadas em células neurais. Assim, este projeto tem como objetivos principais verificar se variantes no gene RELN identificadas em pacientes com TEA causam alterações morfológicas e funcionais em células neurais humanas, e se tais alterações são decorrentes, pelo menos em parte, de disfunção da via de sinalização PI3K-mTOR. Para isto, estudos funcionais diversos e detalhados serão realizados em células neuroprogenitoras e neurônios maduros derivados de células-tronco pluripotentes induzidas do paciente F2688, e de um indivíduo controle, as quais serão editadas para inativar um dos alelos gene RELN. Os modelos experimentais desenvolvidos neste projeto poderão ser utilizados para o estudo da patogenicidade de outras variantes identificadas em pacientes com TEA. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ANTONIOLI, ELIANE; TORRES, NATALIA; FERRETTI, MARIO; PICCINATO, CARLA DE AZEVEDO; SERTIE, ANDREA LAURATO. Individual response to mTOR inhibition in delaying replicative senescence of mesenchymal stromal cells. PLoS One, v. 14, n. 1 JAN 31 2019. Citações Web of Science: 2.
SANCHEZ-SANCHEZ, SANDRA M.; MAGDALON, JULIANA; GRIESI-OLIVEIRA, KARINA; YAMAMOTO, GUILHERME L.; SANTACRUZ-PEREZ, CAROLINA; FOGO, MARIANA; PASSOS-BUENO, MARIA RITA; SERTIE, ANDREA L. Rare RELN variants affect Reelin-DAB1 signal transduction in autism spectrum disorder. Human mutation, v. 39, n. 10, p. 1372-1383, OCT 2018. Citações Web of Science: 1.

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