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Sinalização aberrante do IL7R e leucemogênese: ciência básica e pesquisa de potencial terapia

Processo: 14/20015-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 30 de setembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Convênio/Acordo: Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:José Andrés Yunes
Pesq. responsável no exterior: João Pedro Taborda Barata
Instituição no exterior: Universidade de Lisboa, Portugal
Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Patricia Yoshioka Jotta ; Pedro Otavio de Campos Lima ; Priscila Pini Zenatti ; Silvia Regina Brandalise
Assunto(s):Oncologia  Transformação celular neoplásica  Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras  Mutação  Proteínas quinases  Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala  Camundongos 

Resumo

A leucemia linfóide aguda (LLA) é um câncer agressivo e o mais freqüente na infância, decorrente de falha de diferenciação e expansão clonal de células progenitoras linfóides. Atualmente, mais de 80% das crianças com LLA, B ou T, são curados. Notável sucesso foi recentemente alcançado com a utilização de imatinib para o tratamento da LLA BCR-ABL1 positiva, fornecendo um paradigma para novos estudos visando a caracterização de alterações em vias de proteínas quinase. Em rabalho anterior, descobrimos que cerca de 10% de LLA-T têm mutações oncogênicas (ganho de função) no gene IL7R. Análise recente de LLA do subgrupo "Ph-like" revelou mutações ativadoras do IL7R ou via JAK-STAT em 10% e 50% dos casos, respectivamente. Neste projeto propomos empregar dois modelos de camundongos "knock-in" do IL7R, os quais estão sendo gerados de forma independente pelo Dr. Yunes (Brasil) e Dr. Barata (Portugal), para definir o impacto da mutação do IL7R no desenvolvimento de células T e B, determinando se esta única mutação é suficiente para a leucemogenese, de per se ou em cooperação com outras mutações/alterações oncogênicas. Em paralelo, propõe-se prospectar a ação de ~3.700 compostos químicos, enriquecidos em inibidores de transdução de sinal, a fim de validar novos alvos e ferramentas moleculares para intervenção pré-clínica contra a sinalização aberrante de IL7R na ALL. Espera-se não apenas gerar conhecimento sobre os mecanismos, vias e alvos celulares subjacentes à transformação mediada por IL7R in vivo, mas também traduzir conhecimentos básicos em ferramentas terapêuticas válidas e inovadoras para o tratamentos dos pacientes. (AU)