Investigação de oncogenes cooperativos na emergência da leucemia linfoblástica agu...
- Auxílios pontuais (curta duração)
| Processo: | 14/20015-5 |
| Linha de fomento: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Vigência: | 01 de agosto de 2015 - 30 de setembro de 2019 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina |
| Convênio/Acordo: | Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) |
| Pesquisador responsável: | José Andrés Yunes |
| Beneficiário: | José Andrés Yunes |
| Pesq. responsável no exterior: | João Pedro Taborda Barata |
| Instituição no exterior: | Universidade de Lisboa, Portugal |
| Instituição-sede: | Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil |
| Pesq. associados: | Patricia Yoshioka Jotta ; Pedro Otavio de Campos Lima ; Priscila Pini Zenatti ; Silvia Regina Brandalise |
| Assunto(s): | Oncologia Transformação celular neoplásica Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Mutação Proteínas quinases Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala Camundongos |
Resumo
A leucemia linfóide aguda (LLA) é um câncer agressivo e o mais freqüente na infância, decorrente de falha de diferenciação e expansão clonal de células progenitoras linfóides. Atualmente, mais de 80% das crianças com LLA, B ou T, são curados. Notável sucesso foi recentemente alcançado com a utilização de imatinib para o tratamento da LLA BCR-ABL1 positiva, fornecendo um paradigma para novos estudos visando a caracterização de alterações em vias de proteínas quinase. Em rabalho anterior, descobrimos que cerca de 10% de LLA-T têm mutações oncogênicas (ganho de função) no gene IL7R. Análise recente de LLA do subgrupo "Ph-like" revelou mutações ativadoras do IL7R ou via JAK-STAT em 10% e 50% dos casos, respectivamente. Neste projeto propomos empregar dois modelos de camundongos "knock-in" do IL7R, os quais estão sendo gerados de forma independente pelo Dr. Yunes (Brasil) e Dr. Barata (Portugal), para definir o impacto da mutação do IL7R no desenvolvimento de células T e B, determinando se esta única mutação é suficiente para a leucemogenese, de per se ou em cooperação com outras mutações/alterações oncogênicas. Em paralelo, propõe-se prospectar a ação de ~3.700 compostos químicos, enriquecidos em inibidores de transdução de sinal, a fim de validar novos alvos e ferramentas moleculares para intervenção pré-clínica contra a sinalização aberrante de IL7R na ALL. Espera-se não apenas gerar conhecimento sobre os mecanismos, vias e alvos celulares subjacentes à transformação mediada por IL7R in vivo, mas também traduzir conhecimentos básicos em ferramentas terapêuticas válidas e inovadoras para o tratamentos dos pacientes. (AU)