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Modulação de monócitos, macrófagos e pericitos pelos genes dos fatores estimuladores de colônia para tratamento de isquemia de membros em modelo murino

Processo: 15/20206-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Sang Won Han
Beneficiário:Sang Won Han
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados: Eduardo Alexandre Barros e Silva ; Elizabeth Suchi Chen ; José Carlos Costa Baptista-Silva ; Leonardo Pinto de Carvalho ; Lindolfo da Silva Meirelles ; Lucimara Gaziola de la Torre ; Marcos Augusto Bizeto ; Marilia de Arruda Cardoso Smith ; Vívian Yochiko Samoto
Auxílios(s) vinculado(s):18/06635-1 - Desenvolvimento de sistemas efetivos baseados de biomateriais para entrega segura e eficiente de macrófagos derivados de iPSC no músculo esquelético para tratar a isquemia de membro, AP.R SPRINT
Bolsa(s) vinculada(s):20/02313-0 - Microfluídica e bioimpressão 3D como rotas para o desenvolvimento de sistemas para encapsulação de macrófagos à base de hidrogéis híbridos de gelana e fibrina, BP.PD
19/13518-4 - Síntese de vetores não-virais do tipo core-shell para entrega simultânea de material genético, BP.IC
18/18523-3 - Síntese de micropartículas poliméricas via processo microfluídico de gotas para a liberação sustentada de vetores não virais aplicados em terapia gênica, BP.DD
+ mais bolsas vinculadas 18/09203-5 - Engenharia genética de macrófagos para aquisição de fenótipo Phd2+/- a partir das células-tronco pluripotentes induzidas e seu uso para tratamento de Isquemia de Membro, BP.PD
17/20341-8 - Síntese de micropartículas poliméricas via processo microfluídico de gotas para a liberação sustentada de vetores não virais aplicados em terapia gênica, BP.MS
17/17588-1 - Efeito da expressão forçada dos genes GM-CSF e M-CSF no músculo esquelético isquêmico, BP.PD
16/04229-0 - Avaliação do efeito reparativo e regenerativo da IL-4 no músculo isquêmico através da expansão de macrófagos residentes com fenótipo m², BP.MS
16/09547-0 - Terapia gênica com CX3CL1 para isquemia de membro de camundongo, BP.IC - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Terapia genética  Macrófagos  Angiogênese  Doença arterial periférica 

Resumo

A doença arterial periférica afeta milhões de pessoas todo ano e compromete a qualidade de vida e encurta a expectativa de vida destes pacientes. A úlcera não cicatrizante e a dor forte crônica são os principais sintomas desta doença no estágio avançado que ocorre devido a hipoperfusão tecidual e pode levar a amputação do membro afetado e a morte. No membro isquêmico ocorre inflamação constante devido a hipoperfusão e morte celular, e os monócitos e macrófagos são mobilizados para remoção de restos celulares necróticos e produção de fatores de crescimento para promoção de formação e remodelamento de vasos, e regeneração e reparação tecidual em parceria com os pericitos. Recentemente, várias subpopulações de monócitos e macrófagos foram descobertas com atividades biológicas diversas e paradoxais, que podem favorecer ou desfavorecer o músculo isquêmico lesionado. A proliferação e a diferenciação destas células são dependentes dos fatores estimuladores de colônia (CSFs), mas os subtipos de monócitos e macrófagos recrutados por cada um dos CSFs e a influência destes macrófagos sobre pericitos na condição de isquemia de membro são desconhecidos. A importância do entendimento do papel dos CSFs na terapia gênica e celular de doenças isquêmicas vem da nossa própria experiência, onde a administração do gene GM-CSF in vivo ou ex vivo por meio de células-tronco mesenquimais nos camundongos isquêmicos de membro levou a recuperação quase completa de massa e força muscular em 30 dias. O principal foco deste projeto é estudar a qualidade de populações de monócitos e macrófagos recrutados por diferentes CSFs nos músculos esqueléticos isquêmicos, bem como avaliar se a restrição da população M1 de macrófagos ou recrutamento da população M2 é benéfico, e verificar se o perfil de macrófagos teciduais pode ser alterado pelo microambiente local. A influência dos macrófagos sobre os pericitos em condições de normóxia e isquemia também será investigada. Resultados deste estudo deverão mostrar novas vias de interferência gênica para promover formação e remodelamento de vasos para reparação e regeneração tecidual isquêmico mais eficiente com menos fibrose. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Pós-doutorado em terapia gênica na Unifesp com bolsa da FAPESP 
PD em Terapia Gênica e Terapia Celular com Bolsa da FAPESP 
Pós-doutorado em Imunologia com Bolsa da FAPESP 
Pós-doutorado em Genética na Unifesp 

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GARCIA, BIANCA B. M.; MERTINS, OMAR; DA SILVA, EMERSON R.; MATHEWS, PATRICK D.; HAN, SANG W. Arginine-modified chitosan complexed with liposome systems for plasmid DNA delivery. COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES, v. 193, SEP 2020. Citações Web of Science: 1.
MEIRELLES, LINDOLFO DA SILVA; MARSON, RENAN FAVA; GONZALEZ SOLARI, MARIA INES; NARDI, NANCE BEYER. Are Liver Pericytes Just Precursors of Myofibroblasts in Hepatic Diseases? Insights from the Crosstalk between Perivascular and Inflammatory Cells in Liver Injury and Repair. CELLS, v. 9, n. 1 JAN 2020. Citações Web of Science: 0.
SANG WON HAN; CARLOS ALBERTO VERGANI JUNIOR; PAULO EDUARDO OCKE REIS. Terapia gênica de isquemia de membro é uma realidade?. Jornal Vascular Brasileiro, v. 19, p. -, 2020.
DE MELLO, LUCAS RODRIGUES; HAMLEY, IAN WILLIAM; CASTELLETTO, VALERIA; MORENO GARCI, BIANCA BONETTO; HAN, SANG WON; PINTO DE OLIVEIRA, CRISTIANO LUIS; DA SILV, EMERSON RODRIGO A. Nanoscopic Structure of Complexes Formed between DNA and the Cell-Penetrating Peptide Penetratin. Journal of Physical Chemistry B, v. 123, n. 42, p. 8861-8871, OCT 24 2019. Citações Web of Science: 0.
MARTINS, GRAZIELI OLINDA; PETRONIO, MAICON SEGALLA; FURUYAMA LIMA, ALINE MARGARETE; MARTINEZ JUNIOR, ANDRE MIGUEL; DE OLIVEIRA TIERA, VERA APARECIDA; CALMON, MARILIA DE FREITAS; LEITE VILAMAIOR, PATRICIA SIMONE; HAN, SANG WON; TIERA, MARCIO JOSE. Amphipathic chitosans improve the physicochemical properties of siRNA-chitosan nanoparticles at physiological conditions. Carbohydrate Polymers, v. 216, p. 332-342, JUL 15 2019. Citações Web of Science: 3.
MERTINS, OMAR; LOBO, SONJA ELLEN; MATHEWS, PATRICK D.; HAN, SANG WON. Interaction of pDNA with reverse phase chitosome. COLLOIDS AND SURFACES A-PHYSICOCHEMICAL AND ENGINEERING ASPECTS, v. 543, p. 76-82, APR 20 2018. Citações Web of Science: 0.
STILHANO, ROBERTA SESSA; SAMOTO, VIVIAN YOCHIKO; SILVA, LEONARDO MARTINS; PEREIRA, GUSTAVO JOSE; ERUSTES, ADOLFO GARCIA; SMAILI, SORAYA SOUBHI; HAN, SANG WON. Reduction in skeletal muscle fibrosis of spontaneously hypertensive rats after laceration by microRNA targeting angiotensin II receptor. PLoS One, v. 12, n. 10 OCT 23 2017. Citações Web of Science: 1.
MADRIGAL, JUSTIN L.; STILHANO, ROBERTA S.; SILTANEN, CHRISTIAN; TANAKA, KIMBERLY; REZVANI, SABAH N.; MORGAN, RYAN P.; REVZIN, ALEXANDER; HAN, SANG W.; SILVA, EDUARDO A. Microfluidic generation of alginate microgels for the controlled delivery of lentivectors. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B, v. 4, n. 43, p. 6989-6999, NOV 21 2016. Citações Web of Science: 10.
STILHANO, ROBERTA S.; MADRIGAL, JUSTIN L.; WONG, KEVIN; WILLIAMS, PRISCILLA A.; MARTIN, PRISCILA K. M.; YAMAGUCHI, FABIO S. M.; SAMOTO, VIVIAN Y.; HAN, SANG W.; SILVA, EDUARDO A. Injectable alginate hydrogel for enhanced spatiotemporal control of lentivector delivery in murine skeletal muscle. JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, v. 237, p. 42-49, SEP 10 2016. Citações Web of Science: 17.

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