Determinação da atividade antitumoral induzida por peptídeos derivados do fator de transcrição Brn-2 em melanoma murino e humano

• Processo: 15/05980-9
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de julho de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Denise Costa Arruda
• Beneficiário: Denise Costa Arruda
• Instituição-sede: Pró-Reitoria Acadêmica. Universidade de Mogi das Cruzes (UMC). Campus da Sede Mogi das Cruzes. Mogi das Cruzes , SP, Brasil
• Pesq. associados: Dayane Batista Tada ; Luiz Rodolpho Raja Gabaglia Travassos ; Renato Arruda Mortara
• Assunto(s): Morte celular Melanoma Fatores de transcrição de zíper de leucina e hélice-alça-hélix básicos Fatores do domínio POU Antineoplásicos

Resumo

O fator de transcrição Brn-2 (POU3F2/N-Oct-3) está relacionado com o desenvolvimento normal de linhagem melanocítica, entretanto, quando superexpresso, pode reativar sinais para um crescimento anormal como no melanoma maligno. O aumento na expressão da proteína Brn-2, é regulada pelas três principais vias de sinalização relacionadas com a transformação maligna dos melanócitos, as vias WntD-catenina, MAPK/BRAF e PI3K/Akt.Brn-2 é capaz de regular os níveis de MITF suprimindo o fenótipo de diferenciação melanocítico e promovendo a metástase tumoral. Células de melanoma com menores níveis de MITF são mais invasivas, claramente implicando Brn-2 na tumorigenicidade do melanoma e na formação de metástases. Entretanto, Brn-2 também pode ativar o promotor de MITF em consequência da ativação constitutiva de BRAF. Além de MITF, Brn-2 também é um supressor de T-caderina e de PDE5A. A supressão de PDE5A leva a um aumento de Ca+2 intracelular, estimulando a invasão. Além disso, Brn-2 tem sido implicado na regulação da via de sinalização NOTCH, outra via que está diretamente relacionada com progressão do melanoma. Assim, propomos que inibidores específicos de Brn-2 poderiam interferir na formação, no crescimento do melanoma, bem como nos mecanismos de invasão e metástase. Peptídeos derivados de Brn-2 poderiam ter diversos efeitos inibitórios para o desenvolvimento do melanoma, inclusive competir com o sítio de ligação no DNA do fator de transcrição Brn-2. Os efeitos desses peptídeos também podem estar ligados a inibição de migração e invasão, alterações no ciclo celular e diversos outros efeitos incluindo apoptose, autofagia e necroptose. Esses peptídeos serão ensaiados em linhagens de melanoma visando efeitos citotóxicos que possam servir ao desenvolvimento de drogas promissoras contra o câncer. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DA CUNHA, FERNANDA F. M.; MUGNOL, KATIA C. U.; DE MELO, FILIPE M.; NASCIMENTO, MARTA V. S. Q.; DE AZEVEDO, RICARDO A.; SANTOS, RAQUEL T. S.; MAGALHAES, JESSICA A.; MIGUEL, DANILO C.; TADA, DAYANE B.; MORTARA, RENATO A.; TRAVASSOS, LUIZ R.; ARRUDA, DENISE C. Peptide R18H from BRN2 Transcription Factor POU Domain Displays Antitumor Activity In Vitro and In Vivo and Induces Apoptosis in B16F10-Nex2 Cells. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 19, n. 3, p. 389-401, 2019. Citações Web of Science: 0.

ARRUDA, DENISE COSTA; DE OLIVEIRA, THAIS DOLZANY; FUKUDA CURSINO, PATRICIA HARUME; CARNEIRO MAIA, VERA SUSANA; BERZAGHI, RODRIGO; TRAVASSOS, LUIZ R.; TADA, DAYANE BATISTA. Inhibition of melanoma metastasis by dual-peptlde PLGA NPS. Biopolymers, v. 108, n. 5 SEP 2017. Citações Web of Science: 1.