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Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na biologia de tumores associados aos papilomavírus humano (HPV): efeitos neoadjuvantes na imunoterapia tumoral

Resumo

Nos últimos doze anos, evidências sólidas mostraram que a enzima indoleamina 2,3 dioxigenase-1 (IDO) é um importante mediador da evasão tumoral à resposta imunológica. Embora seja notável a semelhança entre os mecanismos de regulação de IDO e a assinatura molecular associada ao câncer cervical e outros tipos de tumores induzidos pelo papilomavírus humano (HPV), o papel ativo de IDO nestes tumores ainda não foi estudado. O objetivo deste projeto será estudar dois aspectos importantes que podem suportar o sucesso de uma estratégia terapêutica antitumoral. Na primeira fase, avaliaremos os mecanismos moleculares coligados a IDO e ao padrão de reatividade imunológica em tumores associados ao HPV. Para este fim, avaliaremos parâmetros celulares e moleculares em diferentes modelos experimentais in vitro, in vivo e em amostras de biópsias humanas. Como um diferencial, camundongos nocauteados em IDO, receptor hidrocarboneto aril (AHR) e IL-6 serão utilizados para uma avaliação mais robusta do papel de IDO neste modelo tumoral. Uma vez estabelecidos os parâmetros acima, na segunda fase, a pesquisa visará desenvolver uma abordagem terapêutica neoadjuvante baseada no consórcio de um inibidor de IDO (1-metil-triptofano) e um anti-oxidante (melatonina), com uma formulação vacinal antitumoral específica para tumores induzidos por HPV. Avaliaremos o fenótipo e a função das células T CD8+ específicas, além de outros parâmetros celulares, a fim de determinar a relevância destes eventos na ativação de imunidade protetora obtida pela combinação dos inibidores de IDO e vacinas com atividade antitumoral. Este projeto possui características inovadoras, com impacto na tradução da ciência básica em intervenções clínicas, e abre espaço para a nucleação de uma nova linha de pesquisa na Universidade de São Paulo. (AU)

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Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RAMOS DA SILVA, JAMILE; RAMOS MORENO, ANA CAROLINA; SILVA SALES, NATIELY; DE OLIVEIRA SILVA, MARIANGELA; APS, LUANA R. M. M.; PORCHIA, BRUNA F. M. M.; BITENCOURT RODRIGUES, KARINE; CESTARI MORENO, NATALIA; VENCESLAU-CARVALHO, ALEXIA ADRIANNE; MENCK, CARLOS FREDERICO M.; et al. A therapeutic DNA vaccine and gemcitabine act synergistically to eradicate HPV-associated tumors in a preclinical model. ONCOIMMUNOLOGY, v. 10, n. 1, . (11/51218-0, 16/14344-1, 16/00708-1, 15/16505-0, 18/26555-2, 16/11397-7, 17/21358-1, 16/11594-7, 14/11073-1)
SILVA, JAMILE R.; SALES, NATIELY S.; SILVA, MARIANGELA O.; APS, LUANA R. M. M.; MORENO, ANA C. R.; RODRIGUES, ELAINE G.; FERREIRA, LUIS C. S.; DINIZ, MARIANA O.. Expression of a soluble IL-10 receptor enhances the therapeutic effects of a papillomavirus-associated antitumor vaccine in a murine model. CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY, v. 68, n. 5, p. 753-763, . (11/51218-0, 13/15360-2, 15/16505-0, 14/11073-1, 16/11397-7, 16/14344-1, 16/00708-1)
MILAZZOTTO MALDONADO PORCHIA, BRUNA FELICIO; DE MELO MORAES APS, LUANA RAPOSO; RAMOS MORENO, ANA CAROLINA; DA SILVA, JAMILE RAMOS; SILVA, MARIANGELA DE OLIVEIRA; SALES, NATIELY SILVA; DOS SANTOS ALVES, RUBENS PRINCE; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; SILVA, MATHEUS MOLINA; RODRIGUES, KARINE BITENCOURT; et al. Active immunization combined with cisplatin confers enhanced therapeutic protection and prevents relapses of HPV-induced tumors at different anatomical sites. International Journal of Biological Sciences, v. 18, n. 1, p. 15-29, . (11/13805-1, 20/13640-1, 11/20917-0, 17/21358-1, 13/15360-2, 15/16505-0, 18/08502-9)
MORENO, ANA C. R.; PORCHIA, BRUNA F. M. M.; PAGNI, ROBERTA L.; SOUZA, PATRICIA DA CRUZ; PEGORARO, RAFAEL; RODRIGUES, KARINE B.; BARROS, TACITA B.; DE MELO MORAES APS, LUANA R.; DE ARAUJO, ELISEU F.; CALICH, VERA L. G.; et al. The Combined Use of Melatonin and an Indoleamine 2,3-Dioxygenase-1 Inhibitor Enhances Vaccine-Induced Protective Cellular Immunity to HPV16-Associated Tumors. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 9, . (16/23189-0, 11/20917-0, 16/00708-1, 15/16505-0, 13/15360-2, 17/25544-4)
PORCHIA, BRUNA F. M. M.; MORENO, ANA CAROLINA R.; RAMOS, RODRIGO N.; DINIZ, MARIANA O.; DE ANDRADE, LAIS HELENA T. M.; ROSA, DANIELA S.; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; BOSCARDIN, SILVIA B.; FERREIRA, LUIS CARLOS S.. Herpes Simplex Virus Glycoprotein D Targets a Specific Dendritic Cell Subset and Improves the Performance of Vaccines to Human Papillomavirus-Associated Tumors. MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, v. 16, n. 9, p. 1922-1933, . (09/54599-5, 11/51218-0, 15/16505-0, 11/20917-0, 14/15061-8, 11/08905-7, 16/00708-1)
SILVA, MARIANGELA O.; ALMEIDA, BIANCA S.; SALES, NATIELY S.; DINIZ, MARIANA O.; APS, LUANA R. M. M.; RODRIGUES, KARINE B.; SILVA, JAMILE R.; MORENO, ANA C. R.; PORCHIA, BRUNA F. M. M.; SULCZEWSKI, FERNANDO B.; et al. Antigen Delivery to DEC205(+) Dendritic Cells Induces Immunological Memory and Protective Therapeutic Effects against HPV-Associated Tumors at Different Anatomical Sites. International Journal of Biological Sciences, v. 17, n. 11, p. 2944-2956, . (18/26515-0, 18/07629-5, 15/16505-0, 16/00708-1, 18/07142-9)

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