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Nutrição e câncer: avaliação do perfil metabolômico, proteômico e das vias de sinalização celular muscular, placentária e fetal e do tecido tumoral sob influência dos hormônios da gravidez em ratas

Processo: 14/13334-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição - Desnutrição e Desenvolvimento Fisiológico
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Beneficiário:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Bread Leandro Gomes da Cruz ; Emilianne Miguel Salomão
Assunto(s):Gravidez  Transdução de sinais  Caquexia  Metabolômica 

Resumo

Os trabalhos em curso em nosso laboratório têm como objetivo principal a elucidação dos efeitos metabólicos e moleculares do desenvolvimento do estado caquético em função do crescimento tumoral. A caquexia, imposta pelo câncer, é considerada o principal problema no tratamento de tumores sólidos, particularmente do pâncreas, estômago, pulmão e cólon, pois nesses pacientes, pela intensa mobilização de substratos dos tecidos da carcaça do organismo, há depleção preferencialmente da proteína muscular em função do aumento da degradação e/ou diminuição da síntese protéica no músculo. Por outro lado, a gravidez caracteriza-se por varias adaptações fisiológicas maternas, correlacionadas principalmente às variações no perfil de hormônios, principalmente estrógeno, progesterona, hCG e prolactina, essencial para sustentar o crescimento fetal. Dados da literatura relatam que os hormônios da gravidez possuem influência e modulação sobre o risco e o crescimento do câncer de mama. Entretanto, os dados da literatura sobre a influência desses hormônios sobre o crescimento tumoral são escassos e controversos. O conhecimento do mecanismo molecular e bioquímico da caquexia poderia ser utilizado para que o tratamento clínico desses pacientes, nessa proposta mãe e feto, fosse melhorado. Dessa forma, os nossos trabalhos de pesquisas visam investigar os efeitos do crescimento do tumor de Walker e do adenocarcinoma de colo MAC16, modelos experimentais de caquexia, sobre a espoliação da carcaça e principalmente os mecanismos envolvidos no catabolismo protéico e na inibição da síntese protéica muscular desses animais. Atualmente, temos por principal interesse elucidar o mecanismo de catabolismo tecidual induzido pelo fator de indução de proteólise (PIF) ou Fator Walker (FW), investigando o mecanismo de ação de segundo mensageiro ativado por PIF e FW in vitro, em células de músculo esqueleto (C2C12), células fibroblásticas (células Vero) e também células trofoblásticas (células BeWo), e também em ensaios in vivo, avaliando a ativação do sistema proteossomal e aumento da degradação de proteína, assim como os processos de inibição da síntese protéica nesses ensaios, sempre associados a suplementação nutricional com leucina, aminoácido de cadeia ramificada, que além de elemento estrutural para os processos de síntese e também ser utilizado como fonte energética pelo músculo esquelético, atua também na sinalização celular, preservando assim a massa protéica corpórea. Desse modo, o principal objetivo desse trabalho será avaliar como a suplementação nutricional com leucina associada a influência dos hormônios da gravidez - estrógeno , progesterona, hCG e prolactina, pode influenciar e principalmente modular os efeitos do crescimento do tumor de Walker 256 in vitro e in vivo. Para tanto, estudos in vivo serão realizados em ratas Wistar, as quais serão distribuídas em oito diferentes grupos, a saber: controle (C), portadoras do tumor de Walker (W), prenhes (P) e prenhes portadoras de tumor de Walker 256 (PW); mais quatro grupos submetidos a dieta rica em leucina; controle leucina (L), leucina tumor (LW), leucina associado a prenhez (LP), leucina com tumor prenhes (LPW). A inoculação do tumor de Walker 256 ocorrerá no segundo dia de prenhez; e após 19 dias de experimento os animais serão sacrificados para análise do perfil metabolômico, concentrações de hormônios e citocinas, no soro, e nos tecidos muscular, placentário, fetal e tumoral serão analisados os perfis metabolômico, proteômico, expressão de proteínas relacionadas aos processos de sinalização para proliferação celular e apoptose. Para os experimentos in vitro, serão utilizadas células do Walker 256, estabelecidas em cultura, as quais serão tratadas com hormônios, mencionados acima, após ter sido estabelecida a concentração hormonal verificada nos testes in vivo e avaliada a proliferação dessas células bem como citotoxicidade, alem dos efeitos sobre proteínas sinalizadoras celular e apoptose. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VIANA, LAIS ROSA; TOBAR, NATALIA; BRANDT BUSANELLO, ESTELA NATACHA; MARQUES, ANA CAROLINA; DE OLIVEIRA, ANDRE GUSTAVO; LIMA, TANES I.; MACHADO, GABRIELLY; CASTELUCCI, BIANCA GAZIERI; RAMOS, CELSO DARIO; BRUNETTO, SERGIO Q.; SILVEIRA, LEONARDO REIS; VERCESI, ANIBAL EUGENIO; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; CINTRA GOMES-MARCONDES, MARIA CRISTINA. Leucine-rich diet induces a shift in tumour metabolism from glycolytic towards oxidative phosphorylation, reducing glucose consumption and metastasis in Walker-256 tumour-bearing rats. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, OCT 29 2019. Citações Web of Science: 0.
DA SILVA MIYAGUTI, NATALIA ANGELO; PEREIRA DE OLIVEIRA, SARAH CHRISTINE; CINTRA GOMES-MARCONDES, MARIA CRISTINA. Maternal Leucine-Rich Diet Minimises Muscle Mass Loss in Tumour-bearing Adult Rat Offspring by Improving the Balance of Muscle Protein Synthesis and Degradation. BIOMOLECULES, v. 9, n. 6 JUN 2019. Citações Web of Science: 0.
DA SILVA MIYAGUTI, NATALIA ANGELO; PEREIRA DE OLIVEIRA, SARAH CHRISTINE; CINTRA GOMES-MARCONDES, MARIA CRISTINA. Maternal nutritional supplementation with fish oil and/or leucine improves hepatic function and antioxidant defenses, and minimizes cachexia indexes in Walker-256 tumor-bearing rats offspring. Nutrition Research, v. 51, p. 29-39, MAR 2018. Citações Web of Science: 2.
FAVERO-SANTOS, BIANCA CRISTINE; CINTRA GOMES-MARCONDES, MARIA CRISTINA. Leucine can modulate the expression of proteins related to protein degradation signalling under mTOR inhibition in C2C12 cells. Cellular & Molecular Biology, v. 64, n. 10, p. 73-78, 2018. Citações Web of Science: 0.
CRUZ, BREAD; OLIVEIRA, ANDRE; CINTRA GOMES-MARCONDES, MARIA CRISTINA. L-leucine dietary supplementation modulates muscle protein degradation and increases pro-inflammatory cytokines in tumour-bearing rats. CYTOKINE, v. 96, p. 253-260, AUG 2017. Citações Web of Science: 6.
OLIVEIRA, ANDRE G.; GOMES-MARCONDES, MARIA CRISTINA C. Metformin treatment modulates the tumour-induced wasting effects in muscle protein metabolism minimising the cachexia in tumour-bearing rats. BMC CANCER, v. 16, JUL 7 2016. Citações Web of Science: 18.

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