Estudo Pré-Clínico Racional de Novos Candidatos a Fármacos em Protozooses Negligenciadas Utilizando Abordagens Farmacocinéticas

• Processo: 15/23403-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de março de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: André Gustavo Tempone Cardoso
• Beneficiário: André Gustavo Tempone Cardoso
• Instituição Sede: Instituto Adolfo Lutz (IAL). Coordenadoria de Controle de Doenças (CCD). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carolina Horta Andrade ; Humberto Gomes Ferraz ; Natália Coelho Couto de Azevedo Fernandes ; Samanta Etel Treiger Borborema de Carvalho
• Assunto(s): Doença de Chagas Fármacos Reposicionamento de fármacos Terapia Leishmaniose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: combinação terapêutica | Doença de Chagas | fármacos | Leishmanioses | Reposicionamento de fármacos | Terapia | Fármacos

Resumo

Protozooses negligenciadas como as leishmanioses e a doença de Chagas, atingem mais de 20 milhões de pessoas principalmente em países em desenvolvimento, e dispõem de um arsenal terapêutico restrito, tóxico e pouco eficiente, necessitando de novos tratamentos. Utilizando duas abordagens em Drug Discovery, como o reposicionamento de fármacos e a associação terapêutica, a presente proposta tem como objetivo, estudar fármacos antidepressivos orais, tendo como foco principal a sertralina, como potencial alterativa terapêutica para a leishmaniose visceral, tegumentar, e a doença de Chagas. Para isto, será realizado um amplo estudo que abordará: i) estudo metabolômico, celular e in silico de quimiogenômica para avaliação do mecanismo de ação da sertralina em Leishmania e/ou T. cruzi; ii) estudo farmacocinético in vivo da sertralina e miltefosina em modelo murino; iii) associação oral da sertralina com miltefosina (Leishmania), e benznidazol (T. cruzi), utilizando modelos in vitro e in vivo de L. (L.) infantum, L. (L.) amazonensis e T. cruzi; iv) desenvolvimento de uma formulação oral contendo sertralina individualmente ou associada; v) perfil histopatológico de toxicidade sub-crônica da associação escolhida em modelo murino, vi) avaliação in vitro do potencial imunomodulatório da sertalina; vii) avaliação da toxicidade in vitro da associação mais promissora; viii) avaliação da atividade antiparasitária in vitro do metabólito desmetilsertralina em amastigotas intracelulares e citotoxicidade; ix) triagem in vitro de antidepressivos orais de segunda geração em amastigotas intracelulares. A implantação de análises farmacocinéticas nas fases iniciais da pesquisa em Drug Discovery, permitirá prever os intervalos de doses mais adequados nos modelos a serem estudados, e ainda, otimizar os estudos experimentais para aumentar suas possibilidades de êxito. Com isso, a identificação de um regime de associação terapêutica oral de curta duração e bem tolerado, poderia contribuir significativamente com novos tratamentos para as leishmanioses e a doença de Chagas. (AU)

Publicações científicas

(18)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; FERREIRA, DAIANE DIAS; LIMA, MARTA LOPES; COSTA SILVA, THAIS ALVES; BORBOREMA, SAMANTA E. T.; REIMAO, JULIANA QUERO; GALUPPO, MARIANA K.; GUERRA, JULIANA MARIOTTI; RUSSELL, ANGELIE J.; WYNNE, GRAHAM M.; et al. Efficacy of a series of alpha-pyrone derivatives against Leishmania (L.) infantum and Trypanosoma cruzi. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 139, p. 947-960, OCT 20 2017. (15/50075-2, 15/23403-9, 13/07275-5)

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