Estudo Pré-Clínico Racional de Novos Candidatos a Fármacos em Protozooses Negligenciadas Utilizando Abordagens Farmacocinéticas

• Processo: 15/23403-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2016
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: André Gustavo Tempone Cardoso
• Beneficiário: André Gustavo Tempone Cardoso
• Instituição Sede: Instituto Adolfo Lutz (IAL). Coordenadoria de Controle de Doenças (CCD). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carolina Horta Andrade ; Humberto Gomes Ferraz ; Natália Coelho Couto de Azevedo Fernandes ; Samanta Etel Treiger Borborema de Carvalho
• Assunto(s): Doença de Chagas Fármacos Reposicionamento de fármacos Terapia Leishmaniose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: combinação terapêutica | Doença de Chagas | fármacos | Leishmanioses | Reposicionamento de fármacos | Terapia | Fármacos

Resumo

Protozooses negligenciadas como as leishmanioses e a doença de Chagas, atingem mais de 20 milhões de pessoas principalmente em países em desenvolvimento, e dispõem de um arsenal terapêutico restrito, tóxico e pouco eficiente, necessitando de novos tratamentos. Utilizando duas abordagens em Drug Discovery, como o reposicionamento de fármacos e a associação terapêutica, a presente proposta tem como objetivo, estudar fármacos antidepressivos orais, tendo como foco principal a sertralina, como potencial alterativa terapêutica para a leishmaniose visceral, tegumentar, e a doença de Chagas. Para isto, será realizado um amplo estudo que abordará: i) estudo metabolômico, celular e in silico de quimiogenômica para avaliação do mecanismo de ação da sertralina em Leishmania e/ou T. cruzi; ii) estudo farmacocinético in vivo da sertralina e miltefosina em modelo murino; iii) associação oral da sertralina com miltefosina (Leishmania), e benznidazol (T. cruzi), utilizando modelos in vitro e in vivo de L. (L.) infantum, L. (L.) amazonensis e T. cruzi; iv) desenvolvimento de uma formulação oral contendo sertralina individualmente ou associada; v) perfil histopatológico de toxicidade sub-crônica da associação escolhida em modelo murino, vi) avaliação in vitro do potencial imunomodulatório da sertalina; vii) avaliação da toxicidade in vitro da associação mais promissora; viii) avaliação da atividade antiparasitária in vitro do metabólito desmetilsertralina em amastigotas intracelulares e citotoxicidade; ix) triagem in vitro de antidepressivos orais de segunda geração em amastigotas intracelulares. A implantação de análises farmacocinéticas nas fases iniciais da pesquisa em Drug Discovery, permitirá prever os intervalos de doses mais adequados nos modelos a serem estudados, e ainda, otimizar os estudos experimentais para aumentar suas possibilidades de êxito. Com isso, a identificação de um regime de associação terapêutica oral de curta duração e bem tolerado, poderia contribuir significativamente com novos tratamentos para as leishmanioses e a doença de Chagas. (AU)

Publicações científicas

(18)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GRECCO, SIMONE S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; SOUSA, FERNANDA S.; CARGNELUTTI, STEFANO B.; UMEHARA, ERIC; MENDONCA, POLIANA S.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Neolignans isolated from twigs of Nectandra leucantha Ness & Mart (Lauraceae) displayed in vitro antileishmanial activity. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 24, SEP 27 2018. (18/07885-1, 15/23403-9)

VARELA, MARINA T.; COSTA-SILVA, THAIS A.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.. Evaluation of the antitrypanosoma activity and SAR study of novel LINS03 derivatives. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 89, AUG 2019. (18/03918-2, 16/25028-3, 18/07885-1, 15/23403-9)

ERIKA G. PINTO; ANDRE G. TEMPONE. Activity of the antiarrhythmic drug amiodarone against Leishmania (L.) infantum: an in vitro and in vivo approach. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 24, 2018-11-29. (15/23403-9)

CUNHA-JUNIOR, EDEZIO FERREIRA; ANDRADE-NETO, VALTER VIANA; LIMA, MARTA LOPES; DA COSTA-SILVA, THAIS ALVES; GALISTEO JUNIOR, ANDRES J.; ABENGOZAR, MARIA A.; BARBAS, CORAL; RIVAS, LUIS; ALMEIDA-AMARAL, ELMO EDUARDO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; et al. Cyclobenzaprine Raises ROS Levels in Leishmania infantum and Reduces Parasite Burden in Infected Mice. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 11, n. 1, JAN 2017. (15/23403-9)

ALVES CONSERVA, GEANNE A.; DA COSTA-SILVA, THAIS A.; AMARAL, MAIARA; ANTAR, GUILHERME M.; NEVES, BRUNO J.; ANDRADE, CAROLINA H.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Butenolides from Nectandra oppositifolia (Lauraceae) displayed anti-Trypanosoma cruzi activity via deregulation of mitochondria. Phytomedicine, v. 54, p. 302-307, FEB 15 2019. (16/20633-6, 15/23403-9, 18/07885-1)

FERREIRA, DAIANE DIAS; MESQUITA, JULIANA TONINI; DA COSTA SILVA, THAIS ALVES; ROMANELLI, MAIARA MARIA; JAEN BATISTA, DENISE DA GAMA; DA SILVA, CRISTIANE FRANCA; SILVA DA GAMA, ALINE NEFERTITI; NEVES, BRUNO JUNIOR; MELO-FILHO, CLEBER CAMILO; CORREIA SOEIRO, MARIA DE NAZARE; et al. Efficacy of sertraline against Trypanosoma cruzi: an in vitro and in silico study. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 24, OCT 30 2018. (15/23403-9)

LIMA, MARTA L.; ABENGOZAR, MARIA A.; NACHER-VAZQUEZ, MONTSERRAT; MARTINEZ-ALCAZAR, MARIA P.; BARBAS, CORAL; TEMPONE, ANDRE G.; LOPEZ-GONZALVEZ, ANGELES; RIVAS, LUIS. Molecular Basis of the Leishmanicidal Activity of the Antidepressant Sertraline as a Drug Repurposing Candidate. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 62, n. 12, DEC 2018. (15/23403-9)

GRECCO, SIMONE S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; SOUSA, FERNANDA S.; CARGNELUTTI, STEFANO B.; UMEHARA, ERIC; MENDONCA, POLIANA S.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Neolignans isolated from twigs of Nectandra leucantha Ness & Mart (Lauraceae) displayed in vitro antileishmanial activity. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 24, p. 7-pg., 2018-09-27. (15/23403-9, 18/07885-1)

MESQUITA, JULIANA TONINI; ROMANELLI, MAIARA MARIA; TRINCONI TRINCONI, CRISTIANA DE MELO C. M.; GUERRA, JULIANA MARIOTTI; TANIWAKI, NOEMI NOSOMI; BORTOLIN ULIANA, SILVIA RENI; REIMAO, JULIANA QUERO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Repurposing topical triclosan for cutaneous leishmaniasis: Preclinical efficacy in a murineLeishmania (L.) amazonensismodel. Drug Development Research, AUG 2020. (18/10279-6, 15/23403-9)

VARELA, MARINA T.; ROMANELI, MAIARA M.; LIMA, MARTA L.; BORBOREMA, SAMANTA E. T.; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO P. S.. Antiparasitic activity of new gibbilimbol analogues and SAR analysis through efficiency and statistical methods. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 122, p. 31-41, SEP 15 2018. (16/25028-3, 15/23403-9, 16/00195-4)

DA COSTA-SILVA, THAIS ALVES; GALISTEO, JR., ANDRES JIMENEZ; LAULETTA LINDOSO, JOSE ANGELO; BARBOSA, LEANDRO R. S.; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Nanoliposomal Buparvaquone Immunomodulates Leishmania infantum-Infected Macrophages and Is Highly Effective in a Murine Model. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 61, n. 4, APR 2017. (15/15822-1, 15/23403-9, 13/07275-5, 13/50228-8)

UENO, ANDERSON K.; BARCELLOS, ALINE F.; COSTA-SILVA, THAIS A.; MESQUITA, JULIANA T.; FERREIRA, DAIANE D.; TEMPONE, ANDRE G.; ROMOFF, PAULETE; ANTAR, GUILHERME M.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Antitrypanosomal activity and evaluation of the mechanism of action of diterpenes from aerial parts of Baccharis retusa (Asteraceae). Fitoterapia, v. 125, p. 55-58, MAR 2018. (15/23403-9, 15/11936-2, 14/08961-2)

MESQUITA, JULIANA TONINI; ROMANELLI, MAIARA MARIA; TRINCONI TRINCONI, CRISTIANA DE MELO C. M.; GUERRA, JULIANA MARIOTTI; TANIWAKI, NOEMI NOSOMI; BORTOLIN ULIANA, SILVIA RENI; REIMAO, JULIANA QUERO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Repurposing topical triclosan for cutaneous leishmaniasis: Preclinical efficacy in a murineLeishmania (L.) amazonensismodel. Drug Development Research, v. 83, n. 2, p. 11-pg., 2020-08-06. (15/23403-9, 18/10279-6)

ROMANELLI, MAIARA MARIA; DA COSTA-SILVA, THAIS ALVES; CUNHA-JUNIOR, EDEZIO; DIAS FERREIRA, DAIANE; GUERRA, JULIANA M.; GALISTEO, JR., ANDRES JIMENEZ; PINTO, ERIKA GRACIELLE; BARBOSA, LEANDRO R. S.; TORRES-SANTOS, EDUARDO CAIO; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Sertraline Delivered in Phosphatidylserine Liposomes Is Effective in an Experimental Model of Visceral Leishmaniasis. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 9, OCT 29 2019. (18/10279-6, 15/15822-1, 13/07275-5, 15/23403-9)

LONDERO, VINICIUS S.; DA COSTA-SILVA, THAIS A.; GOMES, KAIO S.; FERREIRA, DAIANE D.; MESQUITA, JULIANA T.; TEMPONE, ANDRE G.; YOUNG, MARIA CLAUDIA M.; JERZ, GEROLD; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Acetylenic fatty acids from Porcelia macrocarpa (Annonaceae) against trypomastigotes of Trypanosoma cruzi: Effect of octadec-9-ynoic acid in plasma membrane electric potential. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 78, p. 307-311, AUG 2018. (15/23403-9)

TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; FERREIRA, DAIANE DIAS; LIMA, MARTA LOPES; COSTA SILVA, THAIS ALVES; BORBOREMA, SAMANTA E. T.; REIMAO, JULIANA QUERO; GALUPPO, MARIANA K.; GUERRA, JULIANA MARIOTTI; RUSSELL, ANGELIE J.; WYNNE, GRAHAM M.; et al. Efficacy of a series of alpha-pyrone derivatives against Leishmania (L.) infantum and Trypanosoma cruzi. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 139, p. 947-960, OCT 20 2017. (15/50075-2, 15/23403-9, 13/07275-5)

GUIMARAES GONCALVES, GIULIA ELISA; MORAIS, THIAGO RAHAL; GOMES, KAIO DE SOUZA; COSTA-SILVA, THAIS ALVES; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; GHILARDI LAGO, JOAO HENRIQUE; CASELI, LUCIANO. Antitrypanosomal activity of epi-polygodial from Drimys brasiliensis and its effects in cellular membrane models at the air-water interface. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 84, p. 186-191, MAR 2019. (15/23446-0, 13/14262-7, 18/07885-1, 15/23403-9)

ALVES CONSERVA, GEANNE A.; QUIROS-GUERRERO, LUIS M.; COSTA-SILVA, THAIS A.; MARCOURT, LAURENCE; PINTO, ERIKA G.; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.; WOLFENDER, JEAN-LUC; QUEIROZ, EMERSON F.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Metabolite profile of Nectandra oppositifolia Nees & Mart. and assessment of antitrypanosomal activity of bioactive compounds through efficiency analyses. PLoS One, v. 16, n. 2, FEB 25 2021. (18/18975-1, 18/07885-1, 16/20633-6, 18/10279-6, 15/23403-9)