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Controle de qualidade de proteína na disfunção/atrofia muscular esquelética: papel do receptor 22- adrenérgico

Processo: 15/20783-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Julio Cesar Batista Ferreira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:Marcelo Alves da Silva Mori
Auxílios(s) vinculado(s):15/50429-9 - Protein Quality Control in dysfunctional/atrophic skeletal muscle: roke of B2 adrenoceptor, AP.R
Assunto(s):Atrofia muscular  Músculo esquelético  Sistema musculoesquelético 

Resumo

A atrofia muscular, caracterizada pela redução da área de secção transversa das fibras musculares esqueléticas e diminuição da capacidade de geração de força muscular, é considerada um importante determinante da classe funcional e prognóstico de pacientes em diversas doenças como câncer, sepse e doenças cardiovasculares. Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia da atrofia muscular estabeleceram que o acúmulo de proteínas danificadas está associado com a redução da viabilidade do miócito. Esse acúmulo pode ocorrer através da excessiva carbonilação de proteínas decorrente da perda da homeostase redox e/ou prejuízo no sistema de detecção e eliminação dessas proteínas, chamado sistema de controle de qualidade de proteína (CQP).O CQP, composto primariamente pelo sistema ubiquitina proteassoma (SUP), lisossomos e chaperonas, tem importante função no monitoramento e proteção da célula contra o acúmulo de proteínas mal-formadas ou danificadas. Responsável por cerca de 90% da degradação de proteínas celulares, o SUP é considerado o principal integrante do CQP em diferentes tecidos (ex. coração e cérebro). Entretanto, o papel do SUP no CQP, bem como seu efeito na função e viabilidade muscular ainda é incipiente. Nossos dados preliminares apontam que mesmo com o aumento da atividade proteolítica do SUP, ainda se observa o acúmulo de proteínas danificadas na musculatura atrófica em modelo animal de constrição crônica do nervo isquiático (CCI), sugerindo um déficit do SUP e consequente prejuízo do CQP no modelo estudado. Sendo assim, no presente projeto de pesquisa propomos inicialmente caracterizar a contribuição do SUP na regulação do CQP durante a progressão da atrofia/disfunção muscular induzida por CCI em ratos. Além disso, estudaremos se o déficit do SUP é compensado pela hiperativação dos outros sistemas envolvidos no CQP da musculatura esquelética. Por fim, avaliaremos se a utilização de terapias que melhoram o CQP na musculatura cardíaca tem efeito benéfico em modelo animal de disfunção/atrofia muscular esquelética, visto que, recentemente demonstramos que alterações pós-traducionais do SUP regulam diretamente o CQP no coração (1). De fato, a fosforilação/ativação do proteassoma cardíaco pela proteína quinase A (PKA), decorrente da ativação ²-adrenérgica, resulta na melhora do CQP na musculatura cardíaca e aumento da viabilidade do cardiomiócito (2). Baseados nessa premissa, e considerando que nossos resultados preliminares demonstram um déficit do CQP em modelo de disfunção/atrofia muscular esquelética em ratos, propomos investigar a participação da PKA, decorrente da ativação dos receptores ²-adrenérgicos, na regulação do CQP na musculatura esquelética. Para testar essa hipótese avaliaremos se o tratamento com agonista do receptor ²2-adrenérgico (utilizando doses hipertrófica e eutrófica) interfere no CQP e na função muscular esquelética em modelo de ratos com CCI. Validaremos essa hipótese utilizando camundongos com deleção gênica dos receptores ²2-adrenérgicos (²2KO). Por fim, com o intuito de melhor compreender os mecanismos celulares envolvidos na regulação do CQP no mioblasto, bem como compreender a contribuição da PKA, decorrente da ativação ²-adrenérgica, estudaremos a responsividade do CQP frente a diferentes estímulos em cultura primária de mioblastos de camundongos. Além disso, validaremos nossos resultados obtidos na cultura celular utilizando terapias farmacológicas e manipulações genéticas capazes de inibir ou estimular o sinal mediado pelos receptores ²2-adrenérgicos. Considerando a atual relevância clínica da disfunção/atrofia muscular, uma compreensão mais detalhada do CQP no músculo esquelético, bem como sua regulação por interações intermoleculares será de grande valia para o futuro emprego de terapias farmacológicas e não farmacológicas que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da disfunção/atrofia muscular. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA, JULIO C. B.; CAMPOS, JULIANE C.; QVIT, NIR; QI, XIN; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; LIMA, VANESSA M.; QUELICONI, BRUNO B.; DISATNIK, MARIE-HELENE; DOURADO, PAULO M. M.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. A selective inhibitor of mitofusin 1-beta IIPKC association improves heart failure outcome in rats. NATURE COMMUNICATIONS, v. 10, JAN 18 2019. Citações Web of Science: 0.
KIYUNA, LIGIA AKEMI; PRESTES E ALBUQUERQUE, RUDA; CHEN, CHE-HONG; MOCHLY-ROSEN, DARIA; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR. Targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart failure: Challenges and opportunities. Free Radical Biology and Medicine, v. 129, p. 155-168, DEC 2018. Citações Web of Science: 1.
CAMPOS, JULIANE C.; BAEHR, LESLIE M.; GOMES, KATIA M. S.; BECHARA, LUIZ R. G.; VOLTARELLI, VANESSA A.; BOZI, LUIZ H. M.; RIBEIRO, MARCIO A. C.; FERREIRA, NIKOLAS D.; MOREIRA, JOSE B. N.; BRUM, PATRICIA C.; BODINE, SUE C.; FERREIRA, JULIO C. B. Exercise prevents impaired autophagy and proteostasis in a model of neurogenic myopathy. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, AUG 7 2018. Citações Web of Science: 1.
UETA, CINTIA BAGNE; CAMPOS, JULIANE CRUZ; PRESTES E ALBUQUERQUE, RUDA; LIMA, VANESSA MORAIS; DISATNIK, MARIE-HELENE; SANCHEZ, ANGELICA BIANCHINI; CHEN, CHE-HONG; GENNARI DE MEDEIROS, MARISA HELENA; YANG, WENJIN; MOCHLY-ROSEN, DARIA; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR. Cardioprotection induced by a brief exposure to acetaldehyde: role of aldehyde dehydrogenase 2. Cardiovascular Research, v. 114, n. 7, p. 1006-1015, JUN 1 2018. Citações Web of Science: 2.
UETA, CINTIA B.; GOMES, KATIA S.; RIBEIRO, MARCIO A.; MOCHLY-ROSEN, DANIA; FERREIRA, JULIO C. B. Disruption of mitochondrial quality control in peripheral artery disease: New therapeutic opportunities. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 115, p. 96-106, JAN 2017. Citações Web of Science: 6.
CAMPOS, JULIANE C.; QUELICONI, BRUNO B.; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; DOURADO, PAULO M. M.; ANDRES, ALLEN M.; JANNIG, PAULO R.; GOMES, KATIA M. S.; ZAMBELLI, VANESSA O.; ROCHA-RESENDE, CIBELE; GUATIMOSIM, SILVIA; BRUM, PATRICIA C.; MOCHLY-ROSEN, DARIA; GOTTLIEB, ROBERTA A.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; FERREIRA, JULIO C. B. Exercise reestablishes autophagic flux and mitochondrial quality control in heart failure. AUTOPHAGY, v. 13, n. 8, p. 1304-1317, 2017. Citações Web of Science: 12.
CAMPOS, JULIANE C.; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; LIMA, VANESSA M.; FERREIRA, JULIO C. B. Mitochondrial Quality Control in Cardiac Diseases. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 7, OCT 21 2016. Citações Web of Science: 9.

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