Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase

• Processo: 15/18528-7
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2020
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Adilson Kleber Ferreira
• Beneficiário: Adilson Kleber Ferreira
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Cristoforo Scavone ; Jose Alexandre Marzagão Barbuto ; Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto ; Liliana Marzorati ; Marcio Henrique Zaim
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/13686-9 - Planejamento racional de um agonista de STING como modelo para a implementação de uma plataforma de desenvolvimento de novas imunoterapias contra câncer, BP.PD; 17/00497-3 - Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase, BP.MS; 16/09392-7 - Validação da enzima ctp:fosfoetanolamina-citidilil-transferase e do transporte de etanolamina como novos alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para o tratamento do carcinoma de pulmão de não-pequenas células, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 16/07519-0 - Desenvolvimento do CHY-1 como um novo candidato a fármaco para o tratamento de diferentes subtipos de câncer de mama, BP.PD; 16/09881-8 - Desenvolvimento do CHY-1 como novo inibidor da autofagia e protótipo de uma nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase e agentes antitumorais em carcinoma de pulmão de células não pequenas, BP.TT; 16/05351-4 - Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Antineoplásicos Autofagia Fosfoetanolamina Fosfatidiletanolaminas Neoplasias pulmonares Quimioterapia

Resumo

O câncer de pulmão é, hoje, uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do inglês: Non-Small Cell Lung Cancer), o de maior incidência, é insatisfatório e a resistência terapêutica aos tratamentos disponíveis, continua a ser o principal problema no tratamento da doença avançada. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos poderia beneficiar grande parcela da população mundial acometida pelo câncer de pulmão. A enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), que utiliza a fosfoetanolamina como substrato, é um regulador chave na via de Kennedy, para a produção de fosfolipídios de membrana. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônico fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dos mais abundantes nas células eucarióticas e, por conseguinte, a redução de sua produção poderia afetar diretamente a divisão celular, a autofagia e a apoptose, principalmente em células tumorais, por sua alta taxa biossintética de membranas. Em estudo prévio, confirmamos que a Pcyt-2 é um alvo terapêutico em células de câncer de pulmão e identificamos um novo composto lead, ou protótipo para o desenvolvimento racional de inibidores da enzima Pcyt-2: o CHY-1. Tal composto foi utilizado como molde para o desenvolvimento racional baseado na estrutura (SBDD, do inglês: structure-based drug design) de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1 é capaz de reduzir os níveis intracelulares de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células de NSCLC, H460 e A549, ele não apresenta atividade hemolítica mas possui citotoxicidade preferencial sobre as células de linhagens de NSCLC, H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292. Cabe notar, além do mais, que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, não causando sinais de toxicidade em camundongos. Diante disto, o presente projeto pretende estudar o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, determinando seu mecanismo com precisão e, também, analisar os efeitos deste novo candidato a fármaco em combinação com abordagens terapêuticas já padronizadas para câncer de pulmão. Este objetivo se baseia em recentes estudos, que tem investigado a associação da cloroquina ou da hidroxicloroquina, dois conhecidos inibidores de autofagia, com tratamentos estabelecidos, na tentativa de aumentar sua eficácia, provocando, porém, graves efeitos adversos. Desta forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1 com cisplatina, taxol ou bevacizumab apresenta benefícios terapêuticos, com menores efeitos adversos. Em paralelo, numa abordagem interativa e multidisciplinar, pretendemos identificar e otimizar novas entidades químicas através de planejamento racional de fármacos potencialmente inibidores da enzima Pcyt2, utilizando o CHY-1 como lead. Com base na viabilidade sintética, estas novas moléculas serão caracterizadas e o potencial efeito antitumoral avaliado in vitro e in vivo. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GAITAN TABARES, JULIE PAULINE; SANTOS, RODRIGO LUIS S. R.; CASSIANO, JEFFERSON LUIZ; ZAIM, MARCIO H.; HONORATO, JOAO; BATISTA, ALZIR A.; TEIXEIRA, SARAH F.; FERREIRA, ADILSON KLEBER; VIANA, ROMMEL B.; MARTINEZ, SANDRA QUISPE; STABILE, ANTONIO CARLOS; SILVA, DENISE DE OLIVEIRA. A Ru(II)-p-cymene compound bearing naproxen-pyridineamide. Synthesis, spectroscopic studies, computational analysis and in vitro anticancer activity against lung cells compared to Ru(II)-p-cymene-naproxen and the corresponding drug ligands. Inorganica Chimica Acta, v. 489, p. 27-38, APR 1 2019. Citações Web of Science: 0.

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TEIXEIRA, SARAH F.; RODRIGUES, CECILIA P.; COSTA, CICERO J. S.; PETTINATI, THAIS N.; DE AZEVEDO, RICARDO A.; MAMBELLI, I, LISLEY; JORGE, SALOMAO D.; RAMOS, RODRIGO N.; FERRO, EMER S.; BARBUTO, JOSE A. M.; FERREIRA, ADILSON K. Edelfosine: An Antitumor Drug Prototype. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 18, n. 6, p. 865-874, 2018. Citações Web of Science: 0.

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DE SA JUNIOR, PAULO LUIZ; DIAS CAMARA, DIANA APARECIDA; PORCACCHIA, ALLAN SAJ; MOREIRA FONSECA, PAMELA MARIA; JORGE, SALOMAO DORIA; ARALDI, RODRIGO PINHEIRO; FERREIRA, ADILSON KLEBER. The Roles of ROS in Cancer Heterogeneity and Therapy. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2017. Citações Web of Science: 12.

TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; SILVA, ARTHUR CARVALHO; BRAGA, RODOLPHO CAMPOS; JORGE, SALOMAO DORIA; MARZAGAO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; ANDRADE, CAROLINA HORTA; FERREIRA, ADILSON KLEBER. Evaluation of cytotoxic effect of the combination of a pyridinyl carboxamide derivative and oxaliplatin on NCI-H1299 human non-small cell lung carcinoma cells. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 84, p. 1019-1028, DEC 2016. Citações Web of Science: 1.