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Mecanismos reguladores da resposta inflamatória na gravidade da Leishmaniose visceral

Processo: 15/12526-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Vanessa Carregaro Pereira
Beneficiário:Vanessa Carregaro Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Fernando de Queiroz Cunha ; João Santana da Silva ; Luciana Benevides ; Sandra Regina Costa Maruyama
Assunto(s):Imunoparasitologia  Leishmaniose visceral  Imunorregulação  Imunidade inata  Resposta inflamatória 

Resumo

A Leishmaniose Visceral (VL) é um problema grave de saúde pública, causando alta morbidade e mortalidade, em vários países, incluindo o Brasil. Dentre os indivíduos infectados, 85% permanecem assintomáticos, enquanto os 15% restantes apresentam manifestações clínicas, que variam desde formas oligossintomáticas (brandas) até formas sintomáticas mais graves que podem ir a óbito. Na ausência de estratégias vacinais eficazes e efetivas, a terapia com antimonial pentavalente e anfotericina B são fármacos rotineiramente utilizados na clínica para o tratamento da LV. Contudo, essas drogas apresentam reações adversas e resistência adquirida com seu emprego ao longo do tempo. Um aspecto que merece atenção é que o período de ineficácia terapêutica prejudica o paciente devido ao retardo no início de terapias alternativas, agravando o quadro clínico. Pacientes que apresentam a forma grave da doença, geralmente apresentam icterícia, edema, elevação de enzimas hepáticas e pancitopenia, neutropenia acentuada e geralmente são refratários ao tratamento, podendo evoluir para o óbito. São marcantes, também, nestes pacientes os níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias sistêmicas e alguns marcadores imunológicos estão associados à mortalidade. Uma questão importante que se coloca é se a refratariedade dos pacientes graves pode ser consequência de ações combinadas e redundantes de mediadores pró-inflamatórios liberados sistemicamente. Apesar dos avanços científicos e tecnológicos na última década, existe uma compreensão limitada acerca dos fatores e mecanismos subjacentes ao desenvolvimento e persistência da resposta inflamatória crônica nos pacientes refratários. Além disso, a falta de métodos para o diagnóstico precoce interfere na escolha de um tratamento eficaz. Assim, o entendimento do processo inflamatório como um todo, incluindo a identificação e caracterização de genes cujas funções estão alteradas nos pacientes com maior gravidade apresenta perspectivas de descoberta de biomarcadores prognósticos da eficácia terapêutica, pois poderão aperfeiçoar o processo de escolha das terapias mais eficientes. A relevância da expressão de genes alterados encontrados nos pacientes refratários pode ser investigada empregando modelos experimentais, tais como animais transgênicos e deleções gênicas. A identificação dos alvos, validados em modelo experimental da doença aumentarão as chances de eficiência e sucesso terapêutico dos pacientes com LV. Outro aspecto é que a neutropenia nos pacientes refratários pode levar a complicações teciduais por reter essas células nos órgãos. Os neutrófilos sendo fontes de substâncias microbicidas podem participar do desenvolvimento de lesões nos tecidos e auxiliar no agravamento do quadro clínico do paciente. Em decorrência de um grande número de moléculas, citocinas e mediadores envolvidos na ativação, regulação e na função efetora dos neutrófilos, é possível que a presença do polimorfonuclear também reflita no desenvolvimento das respostas imunes inatas e adaptativas que contribuem com a cronicidade da doença. Assim, o projeto apresenta três objetivos claros: 1) identificar alterações de genes resultantes de respostas inflamatórias que possam estar envolvidas na neutropenia de pacientes com LV e validá-los em modelo experimental, 2) caracterizar o papel de células, mediadores e mecanismos moleculares envolvidos no recrutamento e ativação de neutrófilos e 3) determinar mecanismos efetores e reguladores de neutrófilos na LV experimental. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LIMA, MIKHAEL H. F.; SACRAMENTO, LAIS A.; QUIRINO, GUSTAVO F. S.; FERREIRA, MARCELA D.; BENEVIDES, LUCIANA; SANTANA, ALYNNE K. M.; CUNHA, FERNANDO Q.; ALMEIDA, ROQUE P.; SILVA, JOAO S.; CARREGARO, VANESSA. Leishmania infantum Parasites subvert the host inflammatory response through the adenosine A2(A) receptor to Promote the establishment of infection. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, JUL 20 2017. Citações Web of Science: 5.
SACRAMENTO, LAIS A.; DA COSTA, JESSICA L.; DE LIMA, MIKHAEL H. F.; SAMPAIO, PEDRO A.; ALMEIDA, ROQUE P.; CUNHA, FERNANDO Q.; SILVA, JOAO S.; CARREGARO, VANESSA. Toll-Like Receptor 2 Is Required for Inflammatory Process Development during Leishmania infantum Infection. FRONTIERS IN MICROBIOLOGY, v. 8, FEB 23 2017. Citações Web of Science: 8.

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