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Imunometabolismo em macrófagos e em linfócitos T nas doenças inflamatórias e metabólicas

Processo: 15/15626-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de maio de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
Beneficiário:Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):20/04579-7 - Estudo sobre fatores de risco associados à maior gravidade a COVID-19 e mapeamento de vias metabólicas necessárias para a resposta anti-SARS-CoV-2, AP.R
Bolsa(s) vinculada(s):20/08238-0 - Participação dos canais de potássio e da dinâmica mitocondrial de macrófagos na fisiopatologia da Aterosclerose, BP.DR
19/24771-2 - Efeito do GM-CSF na eferocitose e no metabolismo de macrófagos, BP.IC
19/10876-7 - Estudo do efeito da leptina sobre a função e o metabolismo de macrófagos in vitro via mTORC1 e mTORC2, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 19/12560-7 - Estudo dos impactos da estabilização de HIF-1alfa, mediada deleção VHL, no metabolismo e na polarização de macrófagos, BP.IC
19/09430-4 - Estudo do papel de receptores LXR e de sua sumoilação na polarização de linfócitos T CD4, BP.IC
18/21018-9 - Papel do fator de transcrição T-bet em macrófagos residentes do tecido adiposo e suas implicações na resistência à insulina induzida pela obesidade, BP.IC
18/07180-8 - Imunometabolismo em macrófagos e em linfócitos T nas doenças inflamatórias e metabólicas, BP.IC
17/00079-7 - Efeitos da ativação dos receptores LXRs sobre parâmetros metabólicos sistêmicos e na modulação do metabolismo de macrófagos teciduais residentes do tecido adiposo, BP.DR
17/23679-0 - Estudo da função de receptores LXRs na modulação de linfócitos T CD4+ in vitro e in vivo, BP.MS
16/18031-8 - HIF-1 alfa no controle metabólico e funcional de macrófagos residentes do tecido adiposo na diabetes induzida pela obesidade, BP.DR
17/06225-5 - Influência do sintético ([Nle4, D-Phe7]-±-MSH no metabolismo de micróglia: possíveis implicações na obesidade, BP.MS
17/12848-5 - Estudo do metabolismo das células iNKT na obesidade e síndrome metabólica, BP.PD
16/23328-0 - Estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina, BP.DD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Metabolismo  Leptina  Inflamação  Macrófagos  Obesidade  Linfócitos T  Receptores X do fígado  Doenças metabólicas 

Resumo

O imunometabolismo surgiu como uma nova fronteira de conhecimento em busca da integração entre as disciplinas historicamente distintas de Metabolismo e Imunologia. O crescente interesse nessa área vem sendo alimentado pela epidemia global de obesidade e pelo achado recente de que a obesidade afeta o sistema imunológico e promove a inflamação. A inflamação induzida pela obesidade origina e agrava uma variedade de condições patológicas crônicas e doenças. O estudo de como o metabolismo afeta a resposta imune e de como a obesidade, por afetar o metabolismo sistêmico, modula o metabolismo e a função imune celular irá fornecer novos mecanismos para a compreensão da regulação imunometabólica em diferentes condições patológicas. No centro dessa regulação encontram-se os fatores de transcrição HIF-1± (fator induzido por hipóxia ±) e LXR (receptor hepático X), além de sensores do metabolismo, como o mTOR (do inglês, mammalian target of rapamycin), tanto o complexo 1 do mTORC, caracterizado por Raptor, quanto o complexo 2, caracterizado por Rictor. Essas proteínas modulam aspectos importantes do metabolismo e da resposta imunológica celular, afetando o tecido em que residem e, consequentemente, o organismo. Alterações na fisiologia sistêmica, como em doenças crônicas, podem afetar a regulação dessas proteínas (HIF-1±, LXRs e mTOR), ajustando a função celular a um novo estado metabólico. Dessa forma, a hipótese central é de que os fatores de transcrição HIF-1 ± e LXRs, assim como mTOR, regulam o metabolismo de macrófagos e de células T CD4 e, consequentemente, a função inflamatória destas células, a qual pode ainda ser modulada por alterações fisiológicas sistêmicas, como ocorre na obesidade e na hiperleptinemia. Assim, o objetivo central é entender como o metabolismo regula a função de macrófagos e de células T CD4 teciduais tanto em condições fisiológicas como em doenças inflamatórias. O projeto de pesquisa será dividido em diferentes subprojetos para o estudo da importância desses fatores na regulação imunometabólica. Serão utilizados animais HIF-1±Loxp, LXR±Loxp e ²Loxp, RictorLoxp e RaptorLoxp e OBRLoxp cruzados com animais LysMcre ou CD4cre para deleção condicional destas moléculas em macrófagos ou em células T CD4. O metabolismo, a polarização de macrófagos e de células T CD4 e o perfil inflamatório destas células serão estudados tanto in vitro quanto in vivo. Os animais serão submetidos à dieta hiperlipídica para indução de obesidade, resistência à insulina e inflamação sistêmica de baixo grau, e a função inflamatória e atividade metabólica será analisada comparativamente aos animais controle magros. Dentro dos diferentes subprojetos espera-se que 1) HIF-1± seja necessário à indução de um perfil inflamatório em macrófagos teciduais por modular seu metabolismo, resultando em efeitos sistêmicos; 2) A ativação de LXRs iniba a ativação de macrófagos, altere o metabolismo celular e diminua a polarização para um perfil M1, resultando em menor inflamação no tecido adiposo e melhora da síndrome metabólica; 3) A ativação de LXRs iniba a geração de células T CD4+ pró-inflamatórias e, consequentemente, diminua a severidade de doenças inflamatórias como Encefalite Autoimune Experimental (EAE); 4) A leptina promova um aumento na indução da via glicolítica e na polarização de macrófagos para um perfil M1 pela ativação de mTOR; e que 5) animais obesos, devido a inflamação sistêmica de baixo grau, tenham uma maior predisposição para geração de respostas inflamatórias e, consequentemente, maior severidade de doenças autoimunes como na EAE. As interações em múltiplos níveis entre os sistemas metabólico e imune sugerem que mecanismos patogênicos podem estar subjacentes às complicações observadas na obesidade e oferecem uma substancial promessa terapêutica. (AU)

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Publicações científicas (14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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DE SOUZA BREDA, CRISTIANE NAFFAH; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; BASSO, PAULO JOSE; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; MENDES MORAES-VIEIRA, PEDRO MANOEL. Mitochondria as central hub of the immune system. REDOX BIOLOGY, v. 26, . (16/18031-8, 15/15626-8, 17/05264-7, 15/26682-6, 14/10910-7)
DOS REIS, LARISSA MENEZES; ADAMOSKI, DOUGLAS; OLIVEIRA SOUZA, RODOLPHO ORNITZ; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; CORREA-DA-SILVA, FELIPE; DE SA PATRONI, FABIO MALTA; DIAS, MARILIA MEIRA; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; MENDES DE MORAES-VIEIRA, PEDRO MANOEL; et al. Dual inhibition of glutaminase and carnitine palmitoyltransferase decreases growth and migration of glutaminase inhibition-resistant triple-negative breast cancer cells. Journal of Biological Chemistry, v. 294, n. 24, p. 9342-9357, . (15/25832-4, 16/06034-2, 13/23510-4, 15/15626-8, 14/17820-3, 14/15968-3, 14/06512-6, 14/18061-9, 17/06225-5, 15/26059-7)
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SOUZA-ALMEIDA, GLAUCIA; PALHINHA, LOHANNA; LIECHOCKI, SALLY; DA SILVA PEREIRA, JESSICA APARECIDA; REIS, PATRICIA ALVES; BRAGA DIB, PAULA RIBEIRO; HOTTZ, EUGENIO D.; GAMEIRO, JACY; VALLOCHI, ADRIANA LIMA; DE ALMEIDA, CECILIA JACQUES; et al. Peripheral leptin signaling persists in innate immune cells during diet-induced obesity. Journal of Leukocyte Biology, v. 109, n. 6, p. 1131-1138, . (15/15626-8, 19/04780-7, 17/00079-7)
MONTEIRO, LAUAR DE BRITO; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; DE AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; MORAES-VIEIRA, PEDRO M. M.. Using flow cytometry for mitochondrial assays. METHODSX, v. 7, . (15/15626-8, 16/18031-8)
DA SILVA, FELIPE CORREA; AGUIAR, CRISTHIANE; PEREIRA, JESSICA A. S.; MONTEIRO, LAUAR DE BRITO; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; CODO, ANA CAMPOS; DE FREITAS, LEONARDO PIMENTEL; BERTI, ALINE SIQUEIRA; FERRUCCI, DANILO LOPES; CASTELUCCI, BIANCA GAZIERI; et al. Ghrelin effects on mitochondrial fitness modulates macrophage function. Free Radical Biology and Medicine, v. 145, p. 61-66, . (17/23679-0, 16/18031-8, 17/12848-5, 18/22505-0, 15/15626-8, 17/00079-7, 17/06225-5)

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