Resumo
O imunometabolismo surgiu como uma nova fronteira de conhecimento em busca da integração entre as disciplinas historicamente distintas de Metabolismo e Imunologia. O crescente interesse nessa área vem sendo alimentado pela epidemia global de obesidade e pelo achado recente de que a obesidade afeta o sistema imunológico e promove a inflamação. A inflamação induzida pela obesidade origina e agrava uma variedade de condições patológicas crônicas e doenças. O estudo de como o metabolismo afeta a resposta imune e de como a obesidade, por afetar o metabolismo sistêmico, modula o metabolismo e a função imune celular irá fornecer novos mecanismos para a compreensão da regulação imunometabólica em diferentes condições patológicas. No centro dessa regulação encontram-se os fatores de transcrição HIF-1± (fator induzido por hipóxia ±) e LXR (receptor hepático X), além de sensores do metabolismo, como o mTOR (do inglês, mammalian target of rapamycin), tanto o complexo 1 do mTORC, caracterizado por Raptor, quanto o complexo 2, caracterizado por Rictor. Essas proteínas modulam aspectos importantes do metabolismo e da resposta imunológica celular, afetando o tecido em que residem e, consequentemente, o organismo. Alterações na fisiologia sistêmica, como em doenças crônicas, podem afetar a regulação dessas proteínas (HIF-1±, LXRs e mTOR), ajustando a função celular a um novo estado metabólico. Dessa forma, a hipótese central é de que os fatores de transcrição HIF-1 ± e LXRs, assim como mTOR, regulam o metabolismo de macrófagos e de células T CD4 e, consequentemente, a função inflamatória destas células, a qual pode ainda ser modulada por alterações fisiológicas sistêmicas, como ocorre na obesidade e na hiperleptinemia. Assim, o objetivo central é entender como o metabolismo regula a função de macrófagos e de células T CD4 teciduais tanto em condições fisiológicas como em doenças inflamatórias. O projeto de pesquisa será dividido em diferentes subprojetos para o estudo da importância desses fatores na regulação imunometabólica. Serão utilizados animais HIF-1±Loxp, LXR±Loxp e ²Loxp, RictorLoxp e RaptorLoxp e OBRLoxp cruzados com animais LysMcre ou CD4cre para deleção condicional destas moléculas em macrófagos ou em células T CD4. O metabolismo, a polarização de macrófagos e de células T CD4 e o perfil inflamatório destas células serão estudados tanto in vitro quanto in vivo. Os animais serão submetidos à dieta hiperlipídica para indução de obesidade, resistência à insulina e inflamação sistêmica de baixo grau, e a função inflamatória e atividade metabólica será analisada comparativamente aos animais controle magros. Dentro dos diferentes subprojetos espera-se que 1) HIF-1± seja necessário à indução de um perfil inflamatório em macrófagos teciduais por modular seu metabolismo, resultando em efeitos sistêmicos; 2) A ativação de LXRs iniba a ativação de macrófagos, altere o metabolismo celular e diminua a polarização para um perfil M1, resultando em menor inflamação no tecido adiposo e melhora da síndrome metabólica; 3) A ativação de LXRs iniba a geração de células T CD4+ pró-inflamatórias e, consequentemente, diminua a severidade de doenças inflamatórias como Encefalite Autoimune Experimental (EAE); 4) A leptina promova um aumento na indução da via glicolítica e na polarização de macrófagos para um perfil M1 pela ativação de mTOR; e que 5) animais obesos, devido a inflamação sistêmica de baixo grau, tenham uma maior predisposição para geração de respostas inflamatórias e, consequentemente, maior severidade de doenças autoimunes como na EAE. As interações em múltiplos níveis entre os sistemas metabólico e imune sugerem que mecanismos patogênicos podem estar subjacentes às complicações observadas na obesidade e oferecem uma substancial promessa terapêutica. (AU)
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