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Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na imunomodulação exercida por antígenos de alta massa molecular de Ascaris suum, crotoxina e Fosfolipase A2 do veneno de Crotalus durissus terrificus

Processo: 15/15608-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2016 - 30 de junho de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Eliana Faquim de Lima Mauro
Beneficiário:Eliana Faquim de Lima Mauro
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Ascaris suum  Citocinas  Células dendríticas  Imunomodulação 

Resumo

O entendimento dos mecanismos de ação de substâncias imunomoduladoras pode contribuir para o desenvolvimento de agentes terapêuticos. Produtos secretados/excretados por helmintos suprimem o sistema imune para garantir a sua permanência no hospedeiro. Nossos dados permitiram verificar que antígenos glicosilados de alta massa molecular de Ascaris suum inibem a maturação das células dendríticas e assim, a consequente ativação dos linfócitos T. Além disso, observamos que esse efeito modulador sobre as células dendríticas é dependente da interação com os receptores de lectina tipo-C. A ação inibitória de glicoconjugados de diversos helmintos sobre esta população celular tem sido descrita, no entanto as vias moleculares envolvidas neste processo não estão elucidadas. Portanto, pretendemos estudar a via de sinalização intracelular desencadeada pela interação dos antígenos de Ascaris com os receptores de lectina tipo-C expressos nas células dendríticas. Além disso, iremos avaliar a ação moduladora destes antígenos sobre a ativação destas células quando incubadas com um agente pró-inflamatório, como o lipopolissacarídeo (LPS). Para tanto, propomos avaliar a fosforilação de proteínas intracelulares que regulam a ativação ou inibição das atividades funcionais das células dendríticas. Além deste objetivo, pretendemos também avaliar o potencial imunomodulador da crotoxina e sua subunidade fosfolipásica isoladas do veneno da cascavel Crotalus durissus terrificus. Em estudos anteriores, nossos resultados mostraram que a crotoxina inibe a resposta imune in vivo anti-albumina humana e a colite experimental. Esta toxina é composta por duas subunidades, CA e CB, sendo que esta última é uma fosfolipase A2 (FLA2). Assim como a crotoxina, verificamos que a subunidade fosfolipásica inibe a ativação das células dendríticas incubadas com LPS e ainda, induz a produção de mediadores lipídicos como prostaglandina E2 e lipoxina A4. Portanto, avaliaremos a ação da crotoxina e sua subunidade FLA2 sobre as células dendríticas, assim como sobre a diferenciação dos linfócitos T. Propomos analisar a expressão de moléculas envolvidas com a capacidade das células dendríticas de induzir ativação e diferenciação das células T ou promover a tolerância. Neste processo também avaliaremos a produção de mediadores solúveis secretados pelas células dendríticas. Propomos analisar ainda, o fenótipo de linfócitos T gerados pelo contato com as células dendríticas incubadas com a crotoxina ou FLA2. Estes estudos contribuirão para o esclarecimento dos mecanismos envolvidos na modulação exercida pelos antígenos de Ascaris, crotoxina e FLA2 sobre o sistema imune inato e adaptativo. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FREITAS, A. P.; FAVORETTO, B. C.; CLISSA, P. B.; SAMPAIO, S. C.; FAQUIM-MAURO, E. L. Crotoxin Isolated from Crotalus durissus terrificus Venom Modulates the Functional Activity of Dendritic Cells via Formyl Peptide Receptors. JOURNAL OF IMMUNOLOGY RESEARCH, 2018. Citações Web of Science: 2.
FAVORETTO, BRUNA C.; CASABUONO, ADRIANA A. C.; PORTES-JUNIOR, JOSE A.; JACYSYN, JACQUELINE F.; COUTO, ALICIA S.; FAQUIM-MAURO, ELIANA L. High molecular weight components containing N-linked oligosaccharides of Ascaris suum extract inhibit the dendritic cells activation through DC-SIGN and MR. Molecular Immunology, v. 87, p. 33-46, JUL 2017. Citações Web of Science: 5.

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