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Regulando trans-reguladores: investigação da via molecular de PRMT7 como regulador epigenético da virulência em Leishmania

Processo: 15/13618-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de julho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Convênio/Acordo: MRC, UKRI ; Newton Fund, com FAPESP como instituição parceira no Brasil
Pesquisador responsável:Angela Kaysel Cruz
Beneficiário:Angela Kaysel Cruz
Pesq. responsável no exterior: Pegine Walrad
Instituição no exterior: University of York, Inglaterra
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados: Michael John Plevin
Bolsa(s) vinculada(s):17/14765-0 - Análise comparativa computacional de transfectante de Leishmania nocaute para PRMT7: transcriptoma e metilproteoma, BP.TT
16/14657-0 - O impacto da metilação mediada por PRMT7 no processo de diferenciação de promastigotas em amastigotas e virulência do parasito Leishmania major, BP.PD
Assunto(s):Regulação da expressão gênica  Virulência  Leishmaniose  Leishmania  Doenças negligenciadas  RNA mensageiro  Ciclo de vida 
Publicação FAPESP:https://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/fapesp_uk_jEhlx0n_92_92.pdf

Resumo

Espécies de Leishmania, agentes etiológicos da leishmaniose, ameaçam 350 milhões de pessoas em mais de 80 países. A descoberta e estabelecimento de novos tratamentos e vacinas são urgentes. Reino Unido e Brasil estão comprometidos com a Organização Mundial de Saúde para financiar a pesquisa em doenças negligenciadas. Enquanto um parasito unicelular, a Leishmania sofre diferenciação em formas distintas no processo de adaptação aos seus hospedeiros invertebrado e vertebrado. As grandes alterações morfológicas, metabólicas e de virulência ocorrem durante as transições que permitem a sobrevivência dos parasitos. O controle da expressão gênica em Leishmania se dá marcantemente no nível de controle de abundância/atividade de mRNAs. Ao longo do ciclo de vida, em resposta às variações de estímulos, proteínas ligantes de mRNAs contribuem com a definição do destino destes mRNAs e, portanto, com o conteúdo proteico nas diferentes situações do ciclo de vida. No conjunto de proteínas essenciais para a sobrevivência no hospedeiro mamífero, há proteínas relevantes para a virulência, nós caracterizamos parcialmente a proteína "Reguladora", PRMT7, e demonstramos que ela está envolvida no controle de virulência do parasito ao infectar camundongos. Poucas proteínas reguladoras foram identificadas em Leishmania e nosso achado, em associação com o trabalho aqui proposto, deve permitir examinar essa via regulatória e compreender sua relação com a virulência. Para estudar a via regulatória da PRMT7 compusemos um grupo de colaboradores com expertises complementares; da genética do parasito ao controle de expressão gênica. É possível propor que a compreensão dessa via regulatória venha a contribuir para a compreensão do sucesso da infecção. Pretendemos identificar novos alvos de PRMT7, caracterizar as interações de algumas dessas proteínas-alvo com ácidos nucleicos ou outras proteínas e seu envolvimento com a virulência do parasito ou sobrevivência. A importância e o inovador em nosso projeto residem em 4 principais aspectos. 1. PRMT7 é a única Protein aRginine Methyl Transferase já caracterizada em Leishmania e demonstramos a correlação negativa entre o nível da proteína e a virulência (Ferreira et al., 2014). 2. A metilação, enquanto modificação pós-traducional, nunca foi caracterizada em Leishmania. 3. Proteínas ligantes de RNA e regulatórias são importantes nos processos de diferenciação do parasito durante o ciclo de vida, infectividade e virulência e são pouco conhecidas em Leishmania. 4. As estruturas moleculares tridimensionais de RBPs e complexos mRNAs:proteínas são pouco conhecidas, em geral, e desconhecidas em Leishmania. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Treinamento Técnico em Bioinformática com Bolsa da FAPESP 
Pós-Doutorado em Parasitologia com Bolsa da FAPESP 
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